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醫(yī)械創(chuàng)新資訊
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藥物洗脫支架的前世今生

日期:2022-04-06
瀏覽量:2614

開篇辭? ? ??

藥物洗脫支架在心血管領(lǐng)域已經(jīng)廣泛應(yīng)用,療效和安全性有目共睹。神經(jīng)介入領(lǐng)域也一直期待專用的藥物洗脫支架出現(xiàn)。2021年1月8日中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)外科首次為一名椎動脈狹窄患者植入國內(nèi)首款藥物洗脫椎動脈支架Maurora。為此和大家談?wù)勊幬锵疵撝Ъ艿那笆澜裆?/span>

? 發(fā)展歷程




讓我們先從冠脈介入發(fā)展史談起。德國人Gruntzig(圖一),1977年9月15日在瑞士蘇黎士,局麻經(jīng)股動脈穿刺,采用自制的球囊導(dǎo)管成功擴張了一例冠狀動脈狹窄病變,開啟血管內(nèi)介入治療的新時代。首例接受PCI治療的勇士(圖二)2007年一張照片,距離球囊擴張術(shù)的1977年已有30年歲月。

圖一
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圖二
回顧40多年發(fā)展歷史,一個個的里程碑事件推動PCI技術(shù)不斷發(fā)展。1977年第一例經(jīng)皮冠狀動脈球囊擴張成形術(shù)成功,但仍會面臨血管彈性回縮,急性閉塞負(fù)性重構(gòu),再狹窄發(fā)生率高達30%?50%等問題;1986年金屬裸支架誕生,雖然部分解決了單純球囊擴張后面臨的問題,但再狹窄發(fā)生率仍高達20%?30%;直到2001年Morice和同事首次成功完成了藥物洗脫支架隨機試驗,標(biāo)志著藥物洗脫支架的誕生。2003年以后是藥物洗脫支架時代,再狹窄率降至5%?10%[1]

中國PCI年手術(shù)量從1984年至1987年總共僅有45例,進入二十世紀(jì)后手術(shù)量飛速增長,2018年全年冠心病介入例數(shù)為915256例,全球第一。其中藥物洗脫支架的使用比例達99.6%,極大降低了血管再狹窄率[2]。

2006年在歐洲心臟病大會上的報道給了第一代藥物洗脫支架沉重打擊,746例患者長期隨訪發(fā)現(xiàn),藥物支架隨著時間延長,死亡率可能比裸支架BMS要高,雖然統(tǒng)計學(xué)上無差異,但有趨勢,這在行業(yè)內(nèi)引發(fā)了巨大的沖擊[3]。支架晚期血栓風(fēng)險增加,可能與支架殘留聚合物涂層導(dǎo)致的持續(xù)炎癥反應(yīng)、延遲的內(nèi)皮化或伴隨的器械異常有關(guān)。

為了解決晚期血栓風(fēng)險的問題,2006年后第二代藥物洗脫支架走上全面優(yōu)化之路,主要從支架平臺、藥物和涂層三個方面進行優(yōu)化[4]。

優(yōu)化方案

1、支架平臺的優(yōu)化:

鎳鈦合金或鈷鉻合金等替代不銹鋼材質(zhì),支架金屬性能提升,合金密度更高,支架梁更薄,對血流的影響更小,更易內(nèi)皮化;同時保證支架徑向支撐力和抗疲勞性。

2、藥物優(yōu)化:

雷帕霉素及衍生物替代紫杉醇,雷帕霉素及衍生物安全性更好,其主要通過抑制細(xì)胞增殖,抑制再狹窄的發(fā)生。紫杉醇是抗癌藥物,通過抑制細(xì)胞的有絲分裂和觸發(fā)細(xì)胞凋亡,殺滅異常分裂的細(xì)胞。

3、涂層優(yōu)化:

第二代藥物洗脫支架要么用可降解涂層縮短在體內(nèi)的存留時間,要么通過改進涂層生物相容性使其在體內(nèi)長期安全存在。

2012年在Eur Heart J發(fā)表的一篇文章,比較不同支架的血栓事件發(fā)生率,結(jié)果顯示:和裸支架或第一代藥物支架比較,第二代藥物洗脫支架再狹窄率更低;血栓發(fā)生率更低;死亡率更低;極晚期血栓率(> 1年) 無明顯升高[5]。


氟化物涂層技術(shù)




第二代藥物洗脫支架中,國產(chǎn)支架大多是可降解藥物涂層,而外資公司的主要研發(fā)方向以高生物相容性的永久涂層為主,如美敦力 Resolute(Biolink)、雅培 Xience(氟化物涂層)、波科 PromusElement(氟化物涂層)。中國掌握高生物相容性氟化物涂層專利技術(shù)的是信立泰公司,其子公司蘇州桓晨Alpha支架和北京雅倫Maurora支架均應(yīng)用了該氟化物涂層技術(shù)。

氟化物人造血管

氟化物人造瓣膜

氟化物涂層藥物洗脫支架可以說是第二代藥物洗脫支架金標(biāo)準(zhǔn)。高生物相容性永久涂層采用的氟化聚合物在植入醫(yī)療器械中廣泛應(yīng)用,如人工血管材料、氟化物人造瓣膜[6],不可吸收氟化聚合物縫線和補片[7],人工血管的氟化聚合物涂層等等[8]。

氟化物涂層具有良好的生物相容性,血栓、炎性反應(yīng)發(fā)生率低。永久聚合物涂層可以起到隔絕金屬與血液的作用;在綠色熒光染色下,各種可降解載體的藥物洗脫支架血小板吸附情況較多,而氟化物涂層的藥物洗脫支架血小板吸附情況最少,血栓發(fā)生風(fēng)險最低;另外在電鏡下觀察炎癥細(xì)胞的負(fù)荷量,同樣氟化物涂層的藥物洗脫支架是最少的,炎癥反應(yīng)發(fā)生率最低。炎性反應(yīng)會影響到血管內(nèi)皮愈合[9]
14 天內(nèi)皮化結(jié)果:?氟化物涂層DES相比其他可降解載體DES內(nèi)皮愈合更完整[10]。
氟化物涂層優(yōu)異的物理性能,擴張后涂層長期完整、平滑。在電鏡下看,氟化物涂層即使到爆破壓都沒有瑕疵,而其他三種非氟化物載體的支架都出現(xiàn)了裂痕、破損,甚至有斷裂和脫皮情況,這就會給炎癥和血小板附著提供更多機會[11]。
氟化物涂層良好藥物相容性,穩(wěn)定的藥物釋放曲線,精準(zhǔn)平緩,抑制內(nèi)膜過度增生。
2014年EXAMINATION研究,術(shù)后2年臨床隨訪結(jié)果:與裸支架相比,氟化物涂層藥物洗脫支架大大降低靶病變血運重建和支架內(nèi)血栓的發(fā)生率[12]。
另一個國內(nèi)大型研究ASCENT,術(shù)后2年臨床隨訪結(jié)果:氟化物涂層支架Alpha相比對照組可降解支架EXCEL在主要終點和次要終點事件發(fā)生率更低,特別是靶血管失敗率(TVF)3.0%,明顯低于對照組 8.9% ;Alpha試驗組病例中無任何支架血栓事件,無任何缺血性驅(qū)動的靶病變血運重建事件[13]。

神經(jīng)介入領(lǐng)域應(yīng)用



中國人群以動脈粥樣硬化性疾病引起心腦血管狹窄或閉塞為主要特點。心腦同治,腦血管介入與冠脈介入的治療有諸多相同之處,藥物洗脫支架在冠脈PCI術(shù)中的使用已很普及,在降低事件發(fā)生率和降低再狹窄率方面效果顯著,而現(xiàn)在藥物洗脫支架在腦血管介入臨床應(yīng)用不多,但是未來重要發(fā)展趨勢之一。

后循環(huán)缺血性卒中占卒中的25%?40%,椎動脈是后循環(huán)系統(tǒng)的重要供血血管。椎動脈起始部是最容易形成動脈粥樣硬化的部位,因此成為后循環(huán)缺血性腦卒中的重要起源部位。9%?33%的后循環(huán)缺血性的患者有椎動脈起始部狹窄或閉塞,數(shù)據(jù)表明,椎動脈系統(tǒng)早期復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險與頸動脈相似或更高,后循環(huán)卒中后果更嚴(yán)重。在老年人群或心血管危險因素人群中,椎動脈狹窄率高,潛在卒中患者多。

目前椎動脈狹窄或閉塞的支架治療,臨床使用非適應(yīng)癥的冠脈支架、腎動脈支架或顱內(nèi)金屬裸支架等。由于非專用支架,大小長短不合適、支架材質(zhì)是不銹鋼或無藥物涂層,相關(guān)文獻報道支架植入后再狹窄發(fā)生率高達57%?67%[14]。臨床醫(yī)生對椎動脈支架植入治療心有余悸。國外指南和國內(nèi)專家共識推薦降低再狹窄率問題,藥物涂層支架比金屬裸支架能更好地預(yù)防支架后再狹窄的發(fā)生[15]。

Maurora全球首款藥物洗脫椎動脈支架開啟腦血管藥物洗脫支架治療的序幕,引進冠脈第二代藥物洗脫支架先進氟化涂層技術(shù),為醫(yī)生患者提供更卓越的治療方案。
Maurora雷帕霉素藥物洗脫椎動脈支架較裸支架降低66%再狹窄率[16],為醫(yī)生患者增強遠(yuǎn)期預(yù)后信心;L605鈷鉻合金支架平臺,更小壁厚設(shè)計,更好的通過性能,更強抗疲勞性及徑向支撐力;氟化物涂層生物相容性極佳,理論上遠(yuǎn)期血栓事件低。

當(dāng)然,對于一款新產(chǎn)品,我們在了解其優(yōu)勢外,仍然以嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度進行病例選擇,隨訪觀察,全面了解其性能,以期為患者提供最佳的治療方案。
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