體外診斷試劑臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過(guò)程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗(yàn)過(guò)程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的一致性，無(wú)論是試驗(yàn)體外診斷試劑還是對(duì)比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗(yàn)中應(yīng)特別關(guān)注的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類(lèi)型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機(jī)型、試驗(yàn)方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)、局限性等。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說(shuō)明書(shū)規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗(yàn)執(zhí)行過(guò)程中嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)要求操作，臨床試驗(yàn)檢測(cè)過(guò)程及結(jié)果應(yīng)能支持?jǐn)M申報(bào)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的聲稱(chēng)內(nèi)容。

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途中的適用人群和適應(yīng)癥設(shè)定合理的受試者入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)注意：臨床試驗(yàn)受試者應(yīng)來(lái)自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱(chēng)的適用人群（目標(biāo)人群）和適應(yīng)癥，如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實(shí)情況。
例如，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中不應(yīng)隨意入組大量無(wú)癥狀健康受試者，不當(dāng)?shù)娜虢M標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致產(chǎn)品臨床靈敏度與特異性評(píng)價(jià)偏離產(chǎn)品的真實(shí)性能。

體外診斷試劑的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成建立和驗(yàn)證工作，在臨床試驗(yàn)中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果的判讀。如果臨床試驗(yàn)中依據(jù)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為試驗(yàn)體外診斷試劑的陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間的設(shè)定不合理且需要調(diào)整，調(diào)整后數(shù)據(jù)無(wú)法作為確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能的臨床研究數(shù)據(jù)，可作為陽(yáng)性判斷值/參考區(qū)間研究數(shù)據(jù)，調(diào)整后應(yīng)重新入組臨床病例進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

按照申報(bào)資料要求，自2022年1月1日起，所有通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的體外診斷試劑均應(yīng)提交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。申請(qǐng)人應(yīng)嚴(yán)格按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的要求正確遞交臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)包括原始數(shù)據(jù)庫(kù)、分析數(shù)據(jù)庫(kù)、說(shuō)明性文件、程序代碼（如有）。
原始數(shù)據(jù)庫(kù)指臨床試驗(yàn)按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數(shù)據(jù)庫(kù)指便于統(tǒng)計(jì)分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)包括用于統(tǒng)計(jì)分析的相應(yīng)的病例及樣本信息。說(shuō)明性文件至少應(yīng)包括數(shù)據(jù)說(shuō)明文件以及統(tǒng)計(jì)分析說(shuō)明文件。如數(shù)據(jù)庫(kù)的管理或統(tǒng)計(jì)分析中使用程序代碼的，應(yīng)提供程序代碼。

體外診斷試劑的檢測(cè)樣本涉及不同抗凝劑時(shí)，應(yīng)在臨床前研究階段對(duì)不同抗凝劑進(jìn)行研究，驗(yàn)證抗凝劑的適用性及其對(duì)檢測(cè)的影響。一般情況下，如經(jīng)前期研究認(rèn)為說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)可用的抗凝劑對(duì)樣本檢測(cè)不存在差異性影響，則臨床試驗(yàn)過(guò)程中無(wú)需分組納入使用不同抗凝劑的樣本，所有適用的抗凝劑均可在臨床試驗(yàn)樣本中使用；特殊情形下當(dāng)不同抗凝劑對(duì)檢測(cè)結(jié)果有顯著影響，導(dǎo)致臨床檢測(cè)結(jié)果的判定有不同參考值等情形，則臨床試驗(yàn)中應(yīng)分別進(jìn)行樣本收集和研究。
臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告中應(yīng)明確說(shuō)明樣本類(lèi)型及樣本使用的抗凝劑。

偏倚是指在臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)果分析時(shí)，有關(guān)影響因素所致的系統(tǒng)誤差，致使對(duì)試驗(yàn)體外診斷試劑安全有效性評(píng)價(jià)偏離真值。偏倚干擾臨床試驗(yàn)得出正確的結(jié)論，在臨床試驗(yàn)的全過(guò)程中均需防范其發(fā)生。

主要偏倚類(lèi)型及來(lái)源：
評(píng)閱偏倚

偏倚來(lái)源：

? ? ? ·試驗(yàn)評(píng)閱偏倚

? ? ? ·診斷評(píng)閱偏倚
偏倚的控制：

? ? ? ·設(shè)盲：臨床參考標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)比方法、對(duì)比實(shí)際、試驗(yàn)體外診斷試劑的結(jié)果應(yīng)對(duì)試驗(yàn)操作者、判斷者設(shè)盲/遮蔽

? ? ??·臨床試驗(yàn)中重新進(jìn)行參考標(biāo)準(zhǔn)的解讀（而不是僅采集歷史記錄信息）

選擇偏倚

偏倚來(lái)源：

? ? ? ·目標(biāo)人群

? ? ? ·人群代表性
偏倚的控制：

? ? ? ·設(shè)定嚴(yán)格的入組排除標(biāo)準(zhǔn)，確保只有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的人方能入組；排除不適合該臨床試驗(yàn)的生理或病理特征。

? ? ? ·受試者應(yīng)代表目標(biāo)人群的各種特征（年齡、性別、民族、種族、地域、癥狀、體征、合并癥以及疾病的階段、部位和嚴(yán)重程度等）

? ? ? ·分層入組，特別是某些重要的亞組，樣本量應(yīng)滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。例如:腫瘤疾病不同分期，不同組織類(lèi)型；感染性疾病不同病程，不同年齡人群。

? ? ? ·既往樣本入組需避免可能的偏倚：樣本的適用性、病例的代表性等

? ? ? ·富集入組造成研究人群不能代表目標(biāo)人群的亞組比例，應(yīng)在統(tǒng)計(jì)學(xué)分析時(shí)予以考慮

? ? ? ·適當(dāng)?shù)娜虢M方式：如篩查產(chǎn)品
? ? ? ·選擇適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（適合的人群）、多中心臨床

疾病進(jìn)程偏倚

偏倚來(lái)源：

? ? ? ·疾病進(jìn)程

? ? ? ·樣本保存時(shí)間
偏倚的控制：

? ? ? ·同步試驗(yàn)、
? ? ? ·既往樣本入組時(shí)，同步檢測(cè)

判讀順序偏倚

偏倚來(lái)源：

? ? ? ·結(jié)果“記憶”，結(jié)果判讀過(guò)程中，后判讀的結(jié)果可能受到前一個(gè)結(jié)果“記憶”的影響。

偏倚的控制：

? ? ? ·改變結(jié)果判讀的順序
? ? ? ·加入洗脫期

過(guò)度擬合偏倚

偏倚來(lái)源：

? ? ? ·訓(xùn)練集與驗(yàn)證集互相不獨(dú)立
偏倚的控制：

? ? ? ·體外診斷試劑分析性能、陽(yáng)性判斷值（或參考區(qū)間）等研究所采用的樣本集（訓(xùn)練集）應(yīng)完全獨(dú)立于臨床試驗(yàn)樣本集（驗(yàn)證集），即在所以臨床前研究完成后，應(yīng)開(kāi)展一項(xiàng)新的研究以評(píng)估產(chǎn)品臨床性能。

驗(yàn)證偏倚

偏倚來(lái)源：

? ? ? ·臨床參考標(biāo)準(zhǔn)只適用于受試者的一個(gè)子集
偏倚的控制：

? ? ??·例如篩查產(chǎn)品，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)陰性的受試者可能不進(jìn)行或不全部進(jìn)行疾病的確認(rèn)。應(yīng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法，評(píng)價(jià)可能的影響，或?qū)Ψ治鼋Y(jié)果進(jìn)行校正。

推斷偏倚

偏倚來(lái)源：

? ? ? ·研究人群的條件或特征與產(chǎn)品預(yù)期適用的情況不同

偏倚的控制：

? ? ? ·研究人群應(yīng)來(lái)自目標(biāo)人群，代表目標(biāo)人群的條件與特征

IVD使用者帶來(lái)的偏倚

偏倚來(lái)源：

? ? ? ·患者自測(cè)

? ? ? ·操作、判讀、解讀等復(fù)雜因素
偏倚的控制：

? ? ? ·臨床試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)能夠盡量符合產(chǎn)品臨床實(shí)際使用的條件和環(huán)境

? ? ? ·消費(fèi)者自測(cè)體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中，除需評(píng)價(jià)檢測(cè)試劑臨床性能以外，還需評(píng)價(jià)無(wú)醫(yī)學(xué)背景使用者對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的認(rèn)知能力，并證明無(wú)醫(yī)學(xué)背景使用者與專(zhuān)業(yè)檢驗(yàn)人員檢測(cè)結(jié)果的一致性。

? ? ? ·臨床試驗(yàn)中對(duì)試驗(yàn)人員的技能水平、培訓(xùn)要求等應(yīng)能夠代表該產(chǎn)品上市后對(duì)預(yù)期使用者的要求。

中心效應(yīng)帶來(lái)的偏倚

偏倚來(lái)源:

? ? ? ·受試人群差異、臨床試驗(yàn)操作等方面的差異
偏倚的控制：

? ? ? ·受試者亞組盡量做到均衡分布
? ? ? ·各機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)條件（包括人員要求和培訓(xùn)等）應(yīng)具有代表性，并符合產(chǎn)品臨床使用要求

? ? ? ·統(tǒng)計(jì)學(xué)分析考慮數(shù)據(jù)集如何進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)，或進(jìn)行分別的分析

臨床試驗(yàn)中在使用說(shuō)明書(shū)中指定樣本類(lèi)型的臨床樣本進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)同時(shí)關(guān)注樣本采集、樣本保存條件、樣本保存時(shí)間、樣本處理方式等技術(shù)內(nèi)容的符合性。試驗(yàn)試劑說(shuō)明書(shū)中的聲稱(chēng)應(yīng)有臨床前研究支持，應(yīng)同時(shí)關(guān)注試驗(yàn)試劑說(shuō)明書(shū)和對(duì)比試劑、復(fù)核試劑說(shuō)明書(shū)的要求。
例如，核酸檢測(cè)試劑臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意：樣本采集方法符合說(shuō)明書(shū)要求；樣本保存時(shí)間應(yīng)在聲稱(chēng)的樣本有效期內(nèi)；應(yīng)采用臨床原始樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)，提取的DNA或RNA核酸不視為原始樣本；應(yīng)采用試驗(yàn)試劑和對(duì)比試劑各自產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)配套的核酸提取/純化試劑、樣本保存液（如適用）；如產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)對(duì)提取的核酸純度和濃度等有要求，應(yīng)滿(mǎn)足各自產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的相關(guān)要求等。

體外診斷試劑臨床試驗(yàn)過(guò)程中，為了控制試驗(yàn)偏倚，針對(duì)考核試劑與對(duì)比試劑的一致性統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)采用樣本揭盲前的檢測(cè)結(jié)果。針對(duì)不一致樣本的復(fù)測(cè)結(jié)果或第三方確認(rèn)結(jié)果，如在臨床試驗(yàn)揭盲以后納入統(tǒng)計(jì)分析會(huì)引入偏倚，因此，不建議將此部分結(jié)果納入統(tǒng)計(jì)分析。但考核試劑復(fù)測(cè)結(jié)果和第三方復(fù)核試劑檢測(cè)結(jié)果可結(jié)合該樣本對(duì)應(yīng)病例的臨床診斷信息，用于進(jìn)一步分析考核試劑與對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果不一致的原因。