時(shí)光如梭，轉(zhuǎn)眼2022年已經(jīng)過(guò)去了一半，展望2022的下半年，哪些重磅臨床試驗(yàn)有望公布結(jié)果？日前，業(yè)內(nèi)媒體Evaluate發(fā)表多篇文章，對(duì)2022年下半年的多項(xiàng)臨床進(jìn)展里程碑進(jìn)行了盤(pán)點(diǎn)。今天這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開(kāi)資料，與讀者分享下半年值得關(guān)注的十大臨床試驗(yàn)。
2021年，阿爾茨海默病抗體療法Aduhelm（aducanumab）的獲批無(wú)疑給這一領(lǐng)域帶來(lái)大量關(guān)注，也成為產(chǎn)業(yè)熱議的焦點(diǎn)。今年下半年，三款靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體療法有望公布3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。
其中，禮來(lái)（Eli Lilly and Company）公司的donanemab已經(jīng)在2期臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，將早期阿爾茨海默病患者的臨床進(jìn)展速度延緩32%。第三季度，donanemab與Aduhelm頭對(duì)頭比較的3期臨床試驗(yàn)有望報(bào)告結(jié)果。這一試驗(yàn)主要評(píng)估它們清除患者大腦中淀粉樣蛋白沉積的速度。今年在Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇綜述指出，靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體清除大腦中淀粉樣蛋白沉積的速度可能與臨床試驗(yàn)中能否觀(guān)察到患者功能性改善有重要的關(guān)系。
圖片來(lái)源：123RF
羅氏旗下基因泰克公司的抗β淀粉樣蛋白抗體療法gantenerumab目前正在3期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，有望在下半年獲得臨床數(shù)據(jù)。這一試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是認(rèn)知能力，而非僅僅減少β淀粉樣蛋白水平，一旦取得成功，意義重大。
渤健和衛(wèi)材研發(fā)的另一款阿爾茨海默病抗體療法lecanemab已完成向FDA滾動(dòng)遞交上市申請(qǐng)，這款療法也有望在今年9月獲得3期臨床數(shù)據(jù)。
上述這三款抗體療法均獲得了美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定。
CRISPR Therapeutics與Vertex合作開(kāi)發(fā)的基因編輯療法CTX001有望完成在輸血依賴(lài)性β地中海貧血和嚴(yán)重鐮刀型細(xì)胞貧血病患者中進(jìn)行的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。
CTX001是一款在研的自體CRISPR/Cas9基因編輯療法。通過(guò)在體外對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造，使紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。胎兒血紅蛋白是血紅蛋白的一種形式，在出生時(shí)自然存在。通過(guò)CTX001治療，可以提高患者體內(nèi)胎兒血紅蛋白的水平，從而緩解這兩類(lèi)疾病的癥狀。
▲CTX001的作用機(jī)制：A，BCL11A是下調(diào)胎兒血紅蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子；B，CTX001通過(guò)對(duì)BCL11A進(jìn)行基因編輯，上調(diào)胎兒血紅蛋白的表達(dá)（圖片來(lái)源：參考資料[5]）
今年6月，兩家公司公布了CTX001的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果，從總計(jì)75名患者中獲得的結(jié)果顯示，CTX001具有一次治療，提供功能性治愈的潛力。兩家公司同時(shí)表示，臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成所有患者注冊(cè)，試驗(yàn)進(jìn)度支持年底前遞交監(jiān)管申請(qǐng)。對(duì)于CRISPR基因編輯技術(shù)，這可能成為又一項(xiàng)重大突破。
此外，Intellia Therapeutics將公布體內(nèi)基因編輯療法NTLA-2002治療成人遺傳性血管水腫（HAE）的初步結(jié)果。該公司與再生元合作開(kāi)發(fā)的體內(nèi)CRISPR基因編輯療法NTLA-2001已經(jīng)在治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）患者的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出持久療效。NTLA-2002的臨床試驗(yàn)有望進(jìn)一步展示體內(nèi)CRISPR基因編輯的廣泛潛力。
1+1>2？KRAS抑制劑組合能否再進(jìn)一步
安進(jìn)（Amgen）公司開(kāi)發(fā)的KRAS G12C抑制劑Lumakras在2021年獲得美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，這是靶向KRAS突變驅(qū)動(dòng)癌癥的重要里程碑。不過(guò)已有研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，KRAS G12C抑制劑單藥治療，會(huì)激發(fā)患者產(chǎn)生獲得性耐藥，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。因此，多家公司正在探索將KRAS G12C抑制劑與其它藥物聯(lián)用，治療癌癥的效果。
今年下半年，安進(jìn)公司將公布Lumakras與重磅PD-1抑制劑Keytruda，或與SHP2抑制劑RMC-4630聯(lián)用的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為癌癥治療的支柱之一，而SHP2抑制劑被認(rèn)為能夠與KRAS抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用。這些試驗(yàn)結(jié)果將檢驗(yàn)KRAS G12C抑制劑與它們聯(lián)用的潛力。在此前發(fā)表的臨床前研究中，安進(jìn)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)這些療法組合表現(xiàn)出比Lumakras單藥更好的抗癌活性。
新一代減肥療法整裝待發(fā)
諾和諾德的GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽（semaglutide）已經(jīng)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為2014年以來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首款用于治療普通肥胖癥或超重的新藥。該公司正在探索多種更有效的減肥療法，其中，長(zhǎng)效胰淀素（amylin）類(lèi)似物cagrilintide與司美格魯肽聯(lián)用，治療2型糖尿病的2期臨床試驗(yàn)將在第三季度報(bào)告結(jié)果。胰淀素是一種與胰島素共同分泌的多肽，它通過(guò)調(diào)節(jié)飽腹感的信號(hào)通路降低食物攝入。
在為期20周的1期臨床試驗(yàn)中，劑量為2.4毫克的cagrilintide與司美格魯肽聯(lián)用，將患者體重降低17%，優(yōu)于司美格魯肽單藥的表現(xiàn)。諾和諾德將在今年下半年啟動(dòng)3期臨床試驗(yàn)，檢驗(yàn)這一減肥組合的效果。
▲Cagrilintide與司美格魯肽聯(lián)用的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果（圖片來(lái)源：諾和諾德官網(wǎng)）
2022年，我們有望見(jiàn)證首款呼吸道合胞病毒疫苗的誕生。在年幼和年長(zhǎng)者中，這種病毒容易造成嚴(yán)重的感染，引起死亡。然而針對(duì)這種病毒的疫苗開(kāi)發(fā)，卻始終難言順利。但這一切有望成為歷史。
由葛蘭素史克、輝瑞、以及強(qiáng)生帶來(lái)的呼吸道合胞病毒疫苗目前正在全力沖刺階段，前兩種使用重組蛋白亞基技術(shù)，同時(shí)針對(duì)新生兒和老年人群體；第三種則使用腺病毒技術(shù)，主要用于成人。今年，這三款疫苗均在中期臨床試驗(yàn)中取得了積極的成果，能激發(fā)針對(duì)呼吸道合胞病毒的中和抗體。它們的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果也有望在2022年公布。
Arvinas公司開(kāi)發(fā)的靶向雌激素受體（ER）的蛋白降解療法ARV-471是一款潛在“best-in-class”蛋白降解劑。輝瑞已經(jīng)與Arvinas達(dá)成數(shù)額可超過(guò)20億美元的研發(fā)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)ARV-471。去年12月公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，無(wú)論腫瘤表達(dá)野生型ER還是突變型ER，ARV-471最高可將ER水平降低90%。在34名可以評(píng)估臨床獲益的患者中，臨床獲益率為41%。
今年下半年，Arvinas公司將公布ARV-471單藥治療ER+/HER2-乳腺癌的劑量擴(kuò)展2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以及與輝瑞的CDK4/6抑制劑Ibrance聯(lián)用的初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。近期多款口服選擇性雌激素降解劑（SERD）在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)不如預(yù)期，ARV-471作為另一類(lèi)型的ER蛋白降解劑的表現(xiàn)也格外受到關(guān)注。
在蛋白降解領(lǐng)域，Kymera Therapeutics和賽諾菲聯(lián)合開(kāi)發(fā)的靶向IRAK4的蛋白降解劑KT-474將在今年下半年公布臨床試驗(yàn)進(jìn)展。
非酒精性脂肪肝領(lǐng)域能否迎來(lái)突破？
非酒精性脂肪肝（NASH）的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，科學(xué)家們?cè)陂_(kāi)發(fā)藥物的過(guò)程中遭遇了許多挫折和失敗，不過(guò)多家公司仍然在努力探索不同治療策略。今年下半年，Intercept公司的奧貝膽酸（Ocaliva）治療NASH患者的3期臨床試驗(yàn)REVERSE有望公布結(jié)果。奧貝膽酸是一款法尼醇X受體激動(dòng)劑。
在這一領(lǐng)域，Akero Therapeutics的FGF21類(lèi)似物efruxifermin有望報(bào)告2期臨床試驗(yàn)HARMONY的結(jié)果。
輝瑞的Prevnar 20是一款20價(jià)的肺炎球菌結(jié)合疫苗。它已經(jīng)獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，在18歲以上成人中預(yù)防由疫苗中20種肺炎球菌血清型引起的侵襲性疾病和肺炎。然而兒童患者是肺炎球菌感染的主要人群之一，第三季度，輝瑞在兒童群體中進(jìn)行的3項(xiàng)全球性臨床試驗(yàn)將匯報(bào)結(jié)果。如果結(jié)果積極，將有望拓展Prevnar 20在兒童群體中的應(yīng)用。
在兒童肺炎球菌結(jié)合疫苗領(lǐng)域，默沙東的15價(jià)疫苗Vaxneuvance近日已經(jīng)獲得FDA的批準(zhǔn)。GSK和Vaxcyte也在開(kāi)發(fā)24價(jià)疫苗。
治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的新機(jī)制療法
GSK公司開(kāi)發(fā)的otilimab是一款靶向粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的單克隆抗體。通過(guò)抑制GM-CSF的活性，它可以抑制下游的促炎癥細(xì)胞因子的分泌并且抑制炎性細(xì)胞的增殖和激活。在中重度患者中進(jìn)行的3項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在第三季度獲得結(jié)果。
在2期臨床試驗(yàn)中，otilimab顯示出在緩解疼痛方面的差異化效果。
▲Otilimab是一款具有獨(dú)特作用機(jī)制的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療法（圖片來(lái)源：GSK官網(wǎng)）
RNAi療法治療常見(jiàn)疾病的未來(lái)
近日RNAi領(lǐng)域的明星公司Alnylam開(kāi)發(fā)的皮下注射RNAi療法Amvuttra（vutrisiran）獲批上市，只需每3個(gè)月注射一次，就能夠逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷。自首款RNAi療法在2018年獲批以來(lái)，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了5款RNAi療法。
RNAi已經(jīng)成為一種全新的治療模式，作為這一領(lǐng)域的明星公司，Alnylam的目標(biāo)是使用RNAi技術(shù)治療患者人數(shù)眾多的常見(jiàn)疾病。今年下半年，該公司靶向降解淀粉樣蛋白前體（APP）的RNAi療法ALN-APP有望報(bào)告初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。這款療法使用了靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的偶聯(lián)遞送技術(shù)，是首款靶向APP的RNAi療法，用于治療阿爾茨海默病。該公司用于治療非酒精性脂肪肝（NASH）的RNAi療法ALN-HSD也將報(bào)告初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。
從這些值得關(guān)注的臨床試驗(yàn)中，我們不難看出，CRISPR、RNAi、蛋白降解療法等全新分子類(lèi)型正在扮演越來(lái)越重要的角色，有望成為未來(lái)創(chuàng)新療法的中堅(jiān)力量。許多亟需創(chuàng)新療法的疾病，也正得到越來(lái)越多的重視。
我們期待這些療法在未來(lái)取得積極成果，早日為更多患者帶來(lái)更多希望！
參考資料：
[1] Big pharma’s key third-quarter data. Retrieved June 28, 2022, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/big-pharmas-key-third-quarter-data
[2] Key data catalysts for the industry’s small players. Retrieved July 1, 2022, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/key-data-catalysts-industrys-small-players
[3] Biotech’s important data reveals. Retrieved July 1, 2022, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/biotechs-important-data-reveals
[4] Fierce Biotech’s top 10 data readouts in 2022, Retrieved July 1, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/special-report/fierce-biotech-s-top-10-data-readouts-2022
[5] Frangoul et al., (2020). CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2031054
