受理號：CQZ2200020
醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評報告?
國家藥品監(jiān)督管理局?
醫(yī)療器械技術(shù)審評中心
基本信息?
技術(shù)審評概述?
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
該產(chǎn)品由氧合器組件（集成氣體交換器和熱交換器）和靜脈貯血器系統(tǒng)組成，可組合使用，氧合器組件集成動脈微栓過濾功能（可選）。中空纖維變溫膜的材料為聚酯，中空纖維氧壓膜的材料為聚丙烯，氧合器殼體和貯血器殼體均為聚碳酸酯。本產(chǎn)品經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌，一次性使用。
該產(chǎn)品適用于體重＞10kg的患者。氧合器適用于體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調(diào)節(jié)血液溫度。靜脈貯血器系統(tǒng)用于收集、存儲和過濾血液。
HRMO-70F、HRMO-70、HRMO-50F、HRMO-50、HRMO-30F、HRMO-30、MOB-70F、MOB-70、MOB-50F、MOB-50、MOB-30F、MOB-30、HCVR-40F、HCVR-20F
該產(chǎn)品的工作原理是通過中空纖維狀的高分子半透膜進(jìn)行氣血交換，中空纖維膜內(nèi)走氣、膜外走血，血液與氣體在中空纖維膜兩側(cè)實現(xiàn)氧氣和二氧化碳交換，使靜脈血氧合為動脈血，以滿足心外科手術(shù)中病患的血液氧合需求。
該產(chǎn)品集成的熱交換功能通過中空纖維膜，利用可變溫水循環(huán)來控制血液溫度，水和血液分別在熱交換中空纖維膜內(nèi)外流動，并通過熱交換根據(jù)臨床需求來升高或降低循環(huán)血液溫度。
微栓過濾功能的實現(xiàn)是通過包覆于氧壓膜外層的微栓過濾膜過濾血液中的微栓。
該產(chǎn)品的氧合器組件的物理性能指標(biāo)包括外觀、標(biāo)識、血液通道密合性、液體通道密合性、血液容積、接頭、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)換率、熱交換器的熱交換系數(shù)、血細(xì)胞破壞、由時間決定的性能變化、濾除率、氣泡處理能力等。
該產(chǎn)品的靜脈貯血器系統(tǒng)組件的物理性能指標(biāo)包括血液容量、接頭、氣泡處理能力、預(yù)充量、祛泡特性、容量校準(zhǔn)、濾除率、通透量、動態(tài)預(yù)充量、靜脈貯血器系統(tǒng)自動閥門觸發(fā)壓力、血液通道密合性等。
該產(chǎn)品的化學(xué)性能指標(biāo)包括重金屬、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘渣、紫外吸光度、色澤、環(huán)氧乙烷殘留等。
該產(chǎn)品其他性能指標(biāo)包括無菌、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素。
該產(chǎn)品展開性能研究并制定產(chǎn)品技術(shù)要求，其檢測報告的檢測結(jié)果顯示產(chǎn)品符合產(chǎn)品技術(shù)要求。
該產(chǎn)品與循環(huán)血液短期接觸（時間不超過6小時），申請人依據(jù)GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了生物相容性評價，選擇開展的生物學(xué)試驗包括：熱原、細(xì)胞毒性、遲發(fā)性超敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、體外血栓形成、溶血、補體（C3a）激活試驗、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)試驗和部分凝血活酶時間（PTT），通過生物學(xué)試驗等證明該產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險可接受。
該產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，無菌狀態(tài)通。申請人提交了滅菌確認(rèn)報告，證明無菌保證水平可達(dá)10-6,環(huán)氧乙烷殘留量不大于10mg/kg。
該產(chǎn)品有效期為三年。申請人提供了加速老化的有效期驗證報告，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性、包裝完整性和運輸模擬驗證資料。
申請人以試驗豬為模型開展了動物試驗研究。以已上市產(chǎn)品作為對照，評價了該產(chǎn)品在心肺轉(zhuǎn)流術(shù)中的安全性和有效性。試驗結(jié)果的統(tǒng)計和分析顯示，該產(chǎn)品非劣于對照器械，產(chǎn)品達(dá)到動物試驗方案設(shè)定的安全性、有效性和可操作性評價要求。
申請人通過臨床試驗路徑開展臨床評價,臨床試驗在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院、武漢亞洲心臟病醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、天津市胸科醫(yī)院開展,臨床試驗設(shè)計為多中心、隨機、單盲、陽性平行對照、非劣效驗證的試驗設(shè)計。計劃入組160例，試驗組與對照組分別80例。對照組：使用QUADROX-i膜式氧合器（邁柯唯MAQUET）。
1.主要有效性評價指標(biāo)主要有效性評價指標(biāo)為達(dá)標(biāo)率。達(dá)標(biāo)定義為在常規(guī)體外循環(huán)操作條件下，其氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力滿足下述評價標(biāo)準(zhǔn)。
·氧合性能：升主動脈阻斷后降溫最低點（鼻咽溫31.5℃±1.5℃）、體外循環(huán)結(jié)束時（麻醉恢復(fù)呼吸前），各時點動脈血氣PaO2＞150mmHg；
·二氧化碳排出能力：升主動脈阻斷后降溫最低點（鼻咽溫31.5℃±1.5℃）、體外循環(huán)結(jié)束時（麻醉恢復(fù)呼吸前），各時點動脈血氣PaCO2≤45mmHg；
·變溫能力評價標(biāo)準(zhǔn)：滿足臨床治療需要。
·降溫、復(fù)溫時，水溫與鼻咽溫的溫差不超過10℃。
·降溫速率：開始降溫至初次連續(xù)降溫結(jié)束時的鼻咽溫差和時間差之比［體外循環(huán)手術(shù)期間］
·復(fù)溫速率：開始復(fù)溫至初次連續(xù)復(fù)溫結(jié)束時的鼻咽溫差和時間差之比［體外循環(huán)手術(shù)期間］
血庫血液表面是否有持續(xù)較多氣泡［體外循環(huán)手術(shù)期間］
·是否出現(xiàn)變溫裝置滲漏致水血混合［體外循環(huán)手術(shù)期間］
·是否出現(xiàn)中空纖維破裂致氣血混合［體外循環(huán)手術(shù)期間］
·是否出現(xiàn)管路或殼體破裂、接口漏液［體外循環(huán)手術(shù)期間］
·氧合器排氣孔有無血漿滲漏［體外循環(huán)手術(shù)期間］
·血細(xì)胞破壞率：游離血紅蛋白增加率、白細(xì)胞上升率及血小板下降率［體外循環(huán)手術(shù)前、降溫最低點、體外循環(huán)結(jié)束時］
·轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）、血清尿素和肌酐［術(shù)后12-24小時內(nèi)］
·乳酸、酸堿度、堿剩余［體外循環(huán)手術(shù)前、結(jié)束時］
4.一般觀察指標(biāo)：體外循環(huán)過程中監(jiān)測參數(shù)：轉(zhuǎn)機時間、阻斷時間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。
總共入組160例受試者。159例（99.4%）受試者完成試驗（試驗組80例，對照組79例），1例（0.6%）受試者退出試驗。本次試驗意向治療集160例，調(diào)整意向治療集159例，符合方案集157例，安全性集159例。
產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率試驗器械為96.2%[95%CI：89.3%,99.2%]，對照器械為96.2%[95%CI：89.3%,99.2%]，兩組無顯著性差異（P=1.000）。采用Newcombe法估計兩組率差的95%置信區(qū)間，試驗器械與對照器械產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差為0.0%，相應(yīng)的95%置信區(qū)間為（-7.2%,7.2%），其95%置信區(qū)間下限大于-10%，。
采用CMH檢驗，經(jīng)中心校正后，兩組達(dá)標(biāo)率無顯著性差異（P=0.990），采用基于MH權(quán)重的分層Newcombe法估計經(jīng)中心校正的兩組產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差-0.0%[95%CI：-6.0%,5.9%]，其95%置信區(qū)間下限亦大于-10%。
采用CMH檢驗，經(jīng)體重分層（<=40kg,>40kg）校正后，兩組達(dá)標(biāo)率亦無顯著性差異（P=1.000），采用基于MH權(quán)重的分層Newcombe法估計經(jīng)中心校正的兩組產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差-0.0%[95%CI：-5.9%,5.9%]，其95%置信區(qū)間下限亦大于-10%。
基于PPS分析顯示，產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率試驗器械為96.2%[95%CI：89.3%,99.2%]，對照器械97.4%[95%CI：91.0%,99.7%]，兩組無顯著性差異（P=1.000）。兩組產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差為-1.2%[95%CI：-8.3%,5.6%]，其95%置信區(qū)間下限大于-10%。采用CMH檢驗，分別經(jīng)中心和體重分層（<=40kg,>40kg）校正后，兩組達(dá)標(biāo)率亦均無顯著性差異（P>0.05），兩組產(chǎn)品達(dá)標(biāo)率之差分別為-1.3%[95%CI：-6.7%,4.2%]和-1.2%[95%CI：-6.7%,4.2%]，其95%置信區(qū)間下限均大于-10%。
基于MITTS的分析結(jié)果顯示，平均降溫速率，試驗器械為0.39±0.20℃/min，對照器械為0.38±0.17℃/min。經(jīng)中心、體重分層（<=40kg,>40kg）及降溫開始時鼻咽溫校正后，兩組降溫速率的調(diào)整后最小二乘均數(shù)差值（試驗器械-對照器械，下同）為0.03[95%CI：-0.03,0.09]，組間比較無顯著性差異（P=0.303）?；赑PS的分析結(jié)果顯示，降溫速率分析結(jié)論與基于MITTS的分析結(jié)論一致。
基于MITTS的分析結(jié)果顯示，平均復(fù)溫速率，試驗器械為0.29±0.16℃/min，對照器械為0.26±0.14℃/min。經(jīng)中心、體重分層（<=40kg,>40kg）及復(fù)溫開始時鼻咽溫校正后，兩組復(fù)溫速率的調(diào)整后最小二乘均數(shù)差值為0.03[95%CI：-0.01,0.07]，組間比較無顯著性差異（P=0.106）。基于PPS的分析結(jié)果顯示，復(fù)溫速率分析結(jié)論與基于MITTS的分析結(jié)論一致。
所有受試者試驗期間均未發(fā)生血庫血液表面有持續(xù)較多氣泡、變溫裝置滲漏致水血混合、中空纖維破裂致氣血混合、管路或殼體破裂、接口漏液及氧合器排氣孔血漿滲漏等現(xiàn)象。試驗期間均未發(fā)生器械缺陷。所有受試者試驗期間均未發(fā)生微栓塞及低氧血癥；炎癥反應(yīng)發(fā)生率試驗器械為2.5%（2/80），對照器械為3.8%（3/79），兩組無顯著性差異（P=0.681）。整體不良事件發(fā)生率兩組無顯著差異。兩組均未發(fā)生與研究用醫(yī)療器械相關(guān)的不良事件。實驗室檢查及生命體征兩組基本均衡。
（一）受益：體外循環(huán)是開展心血管外科手術(shù)的重要生命支持手段，氧合器是體外循環(huán)的核心裝置之一,該氧合器適用于體外循環(huán)手術(shù)（時間不超過6小時）中血液的氧合和二氧化碳的排除，并調(diào)節(jié)血液溫度。
（二）風(fēng)險：該產(chǎn)品可能存在相關(guān)的不良事件，如氧合器使用過程中可能發(fā)生的不良事件：如炎癥反應(yīng)、微栓塞、低氧血癥等及手術(shù)相關(guān)不良事件等。
綜上，該產(chǎn)品臨床使用的受益大于風(fēng)險。
綜合評價意見?
該申報產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械項目，創(chuàng)新審查受理號CQTS2100123。申請人的注冊申報資料符合現(xiàn)行要求。
依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院令第739號）、《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令2021年第47號）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，僅對申請人提交的注冊申報資料進(jìn)行系統(tǒng)評價，申報產(chǎn)品符合安全性、有效性的要求，符合現(xiàn)有認(rèn)知水平，建議準(zhǔn)予注冊。
2022年9月22日
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