作者：劉鳳林1 柴謙1 郭金雙1,2 張?jiān)凭? 楊陽(yáng)1 董丹丹1 陳洪忠1
單位：1 山東省食品藥品審評(píng)查驗(yàn)中心 （山東 濟(jì)南 250000）
? ? ? ? 2 中國(guó)科學(xué)院福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所結(jié)構(gòu)化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 （福建 福州 350002）
內(nèi)容提要：藥械組合產(chǎn)品具有特殊性，如何建立質(zhì)量管理體系，如何對(duì)質(zhì)量管理體系進(jìn)行有效監(jiān)管是個(gè)值得探討的問(wèn)題。該文對(duì)國(guó)內(nèi)外體系監(jiān)管現(xiàn)狀分析藥械組合產(chǎn)品質(zhì)量管理體系建設(shè)及監(jiān)管中存在的問(wèn)題，給出相關(guān)意見(jiàn)建議，以期為相關(guān)企業(yè)的體系建立及監(jiān)管部門提供參考。
關(guān)?鍵?詞：藥械組合產(chǎn)品 質(zhì)量管理體系 監(jiān)管
? ????近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，具有創(chuàng)新性的藥械組合產(chǎn)品大量出現(xiàn)，成為醫(yī)療領(lǐng)域的一個(gè)新的關(guān)注熱點(diǎn)。藥械組合產(chǎn)品是由藥品與醫(yī)療器械共同組成，并作為一個(gè)單一實(shí)體生產(chǎn)的醫(yī)療產(chǎn)品。根據(jù)產(chǎn)品的主要作用機(jī)制確定其管理屬性，分為以藥品作用為主的和以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品[1]。藥械組合產(chǎn)品不同于傳統(tǒng)的藥品或者醫(yī)療器械產(chǎn)品。組合產(chǎn)品并不是簡(jiǎn)單的藥物和醫(yī)療器械的疊加，生產(chǎn)和使用方面具有個(gè)性化、創(chuàng)新性、復(fù)雜性和特殊性，其帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)也是監(jiān)管過(guò)程中面臨的巨大挑戰(zhàn)。面對(duì)不斷涌現(xiàn)的藥械組合產(chǎn)品，企業(yè)如何根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定質(zhì)量管理體系以保證持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，監(jiān)管部門如何制定合理的質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)的監(jiān)管體系，確保產(chǎn)品全生命周期的安全、有效和質(zhì)量可控，成為亟待解決的問(wèn)題。
1.國(guó)內(nèi)外藥械組合產(chǎn)品質(zhì)量管理體系監(jiān)管現(xiàn)狀
從國(guó)際上看，美國(guó)、歐盟、日本等對(duì)于藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管及相關(guān)法規(guī)較成熟。在質(zhì)量管理規(guī)范建設(shè)方面，美國(guó)食品藥品監(jiān)管局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）設(shè)立了負(fù)責(zé)組合產(chǎn)品分類界定、主審中心分配、政策法規(guī)制定的部門- 組合醫(yī)療產(chǎn)品辦公室（0ffice of Combination Products，OCP）。針對(duì)組合產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理，OCP出臺(tái)了《組合產(chǎn)品的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范》，形成了較為完善的組合產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。并提出簡(jiǎn)化的規(guī)范架構(gòu)，組合產(chǎn)品受其組成部分所使用的動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practices，CGMP）要求的約束[2,3]。日本規(guī)定不同類別的產(chǎn)品參照不同的標(biāo)準(zhǔn)，藥品類需要遵從藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（Current Good Manufacture Practices，GMP），醫(yī)療器械類與細(xì)胞組織工程學(xué)類產(chǎn)品需要遵守醫(yī)療器械與體外診斷藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)條例（Quality Management System，QMS）。加拿大衛(wèi)生部要求組合產(chǎn)品的主要成分和輔助成分均應(yīng)符合藥品和醫(yī)療器械相關(guān)管理?xiàng)l例規(guī)定的安全性、有效性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。歐盟要求藥械組合產(chǎn)品的上市需要獲得CE認(rèn)證，即“符合歐洲要求”[4,5]。
在我國(guó)，藥械組合產(chǎn)品的發(fā)展總體上處于起步階段，相關(guān)的法規(guī)和監(jiān)管體系也處于逐步完善的過(guò)程。2021 年出臺(tái)的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（2021年第52號(hào)）明確了產(chǎn)品的定義、管理類別、管理屬性界定方法、注冊(cè)申報(bào)方向、審評(píng)模式等內(nèi)容。與《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)有關(guān)事宜的通告》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局通告2009 年第16 號(hào)）相比，主要的調(diào)整有以下方面：① 52 號(hào)通告調(diào)整了上市證明有關(guān)要求，對(duì)于藥械組合產(chǎn)品中所含藥品或者醫(yī)療器械未單獨(dú)獲我國(guó)或生產(chǎn)國(guó)（地區(qū)）批準(zhǔn)上市銷售的，申報(bào)藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)時(shí)不需提供所含藥品或者醫(yī)療器械的上市銷售證明文件，這一調(diào)整解除了16 號(hào)文對(duì)于進(jìn)口原材料需提供相關(guān)的已上市證明的規(guī)定，更加符合藥械組合產(chǎn)品的實(shí)際情況，也解決了很多藥械組合產(chǎn)品中藥品部分無(wú)法獨(dú)立上市取證的“卡頸”問(wèn)題，激發(fā)了產(chǎn)品研發(fā)活力。②明確了藥械組合產(chǎn)品屬性界定的程序，界定流程、工作時(shí)限、屬性界定申請(qǐng)資料要求等，使藥械組合產(chǎn)品上市的第一步更加明確。③明確了具有藥理活性成分與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品也應(yīng)視為符合藥械組合產(chǎn)品定義。這一規(guī)定類似于FDA的組合產(chǎn)品中的生物制品與醫(yī)療器械組合的情形[6]。2022年1月11 號(hào)國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布了《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》和《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》，從注冊(cè)申報(bào)和產(chǎn)品研究的角度為藥械組合醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊(cè)工作和監(jiān)督管理工作提供了指導(dǎo)。但中國(guó)藥品監(jiān)督管理部門尚未發(fā)布過(guò)關(guān)于藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量管理體系建設(shè)和監(jiān)管方面的指導(dǎo)性文件。
2.藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系建立及監(jiān)管中面臨的主要問(wèn)題
藥械組合產(chǎn)品一般具有風(fēng)險(xiǎn)高、技術(shù)復(fù)雜的特點(diǎn)。產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的過(guò)程中，并不是藥物與醫(yī)療器械簡(jiǎn)單的疊加，由于藥品與醫(yī)療器械監(jiān)管模式不同，藥械組合產(chǎn)品管理屬性界定明確了具體產(chǎn)品的管理類別。目前我國(guó)在組合產(chǎn)品適用生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及企業(yè)體系建設(shè)方面的指導(dǎo)性文件正在制定之中。在體系建設(shè)及監(jiān)管方面，企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)、風(fēng)險(xiǎn)程度、管理類別、產(chǎn)品分類等，兼顧藥品和器械的相關(guān)要求，建立能夠保障產(chǎn)品安全有效的質(zhì)量管理體系。下面對(duì)幾種質(zhì)量管理體系的建立及監(jiān)管模式進(jìn)行討論：
生產(chǎn)企業(yè)的一種體系建立方式為：按照管理屬性界定的管理類別，生產(chǎn)藥械組合產(chǎn)品的企業(yè)應(yīng)建立與管理類別相一致的質(zhì)量管理體系，即按照醫(yī)療器械管理的和按照藥品管理的藥械組合產(chǎn)品分別按照醫(yī)療器械和藥品的規(guī)范及相應(yīng)的附錄建立生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。這種情況下體系的建立及運(yùn)行比較簡(jiǎn)單，企業(yè)應(yīng)遵守的法規(guī)體系也相對(duì)明確。相對(duì)應(yīng)的監(jiān)管工作也比較容易開(kāi)展，由產(chǎn)品類別對(duì)應(yīng)的部門負(fù)責(zé)相關(guān)的監(jiān)管工作。
但這種“一刀切”的方式?jīng)]有充分考慮組合產(chǎn)品的特殊性。可能會(huì)存在作為藥品管理的組合產(chǎn)品的醫(yī)療器械部分和作為醫(yī)療器械管理的藥物部分的生產(chǎn)操作過(guò)程不適用現(xiàn)有的藥品或醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，致使產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)中的風(fēng)險(xiǎn)不可控。比如以醫(yī)療器械作用為主的組合產(chǎn)品，藥品部分可能需要經(jīng)過(guò)特殊的生產(chǎn)加工工藝使之與器械結(jié)合，以及結(jié)合后的相關(guān)操作可能對(duì)產(chǎn)品的安全性和有效性具有較大的影響，那么這部分的操作是否應(yīng)該按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求來(lái)完成呢？這是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。另一方面，對(duì)體系檢查員和監(jiān)管人員提出了較高的要求，需要檢查員和監(jiān)管人員同時(shí)具有醫(yī)療器械和藥品的基礎(chǔ)知識(shí)，對(duì)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)有敏銳的洞察力，檢查員和監(jiān)管隊(duì)伍的建設(shè)是一個(gè)重要的問(wèn)題。
另外一種體系建立的方式是藥械組合產(chǎn)品的兩個(gè)組成部分分別適用相關(guān)法律、法規(guī)及規(guī)范。比如，體系運(yùn)行中，藥品部分要遵循中華人民共和國(guó)藥品藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、而醫(yī)療器械部分要遵循醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相應(yīng)的附錄。這種情況下體系的建立和運(yùn)行相對(duì)來(lái)說(shuō)比較復(fù)雜，并且不同的企業(yè)和產(chǎn)品具有個(gè)性化，需要監(jiān)管部門有明確的職責(zé)分工和順暢的協(xié)調(diào)溝通機(jī)制。
但產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的過(guò)程并不是簡(jiǎn)單的藥物生產(chǎn)加工和醫(yī)療器械生產(chǎn)加工完全割裂的兩部分，在哪個(gè)過(guò)程或工藝應(yīng)該符合哪個(gè)規(guī)范也沒(méi)有相關(guān)的法規(guī)文件作為指導(dǎo)，不同的產(chǎn)品也具有特殊性，個(gè)性化的體系設(shè)置，給監(jiān)管和檢查也帶來(lái)不便。藥品部門和醫(yī)療器械部分對(duì)應(yīng)的監(jiān)管部門的權(quán)限分工、監(jiān)管體系的建立及溝通機(jī)制的運(yùn)行是很大的挑戰(zhàn)，對(duì)有限的監(jiān)管資源也是一個(gè)負(fù)擔(dān)。這種方式會(huì)將產(chǎn)品割裂為兩部分，如何在一個(gè)體系中融合兩個(gè)規(guī)范的要求，是對(duì)企業(yè)的一個(gè)考驗(yàn)。怎么對(duì)這種方式下企業(yè)建立的質(zhì)量管理體系進(jìn)行檢查和監(jiān)管，對(duì)于監(jiān)管部門也是一個(gè)難以完成的挑戰(zhàn)。
山東省曾嘗試對(duì)藥械組合產(chǎn)品的現(xiàn)場(chǎng)檢查采用藥品和醫(yī)療器械分組檢查的方式開(kāi)展，藥品檢查組針對(duì)藥品部分開(kāi)展，器械檢查組針對(duì)器械部分開(kāi)展。檢查的組織和開(kāi)展形式檢查結(jié)果的判定、與企業(yè)所建立體系的適用程度、以及檢查工作多個(gè)檢查組或者檢查部門的協(xié)調(diào)工作，都經(jīng)歷了很多的波折，耗費(fèi)了很大的精力和資源。
3.藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管和規(guī)范建設(shè)的意見(jiàn)建議[7-9]
3.1 完善藥械組合產(chǎn)品界定的標(biāo)準(zhǔn)和原則
52 號(hào)文規(guī)定了藥械組合產(chǎn)品的管理屬性界定的部門、程序等，明確了應(yīng)該怎么樣去分類界定，但界定的標(biāo)準(zhǔn)和原則尚不明確。尤其對(duì)于難以判定首要作用的組合產(chǎn)品，應(yīng)統(tǒng)一評(píng)判尺度，避免同類產(chǎn)品出現(xiàn)不同的界定結(jié)果，造成生產(chǎn)企業(yè)和消費(fèi)者的疑惑以及監(jiān)管局面的混亂。監(jiān)管部門需要進(jìn)一步研究和分析藥械組合產(chǎn)品分類界定標(biāo)準(zhǔn)和原則，制定出更加科學(xué)合理統(tǒng)一的評(píng)定細(xì)則，從而使屬性界定工作有規(guī)可循、有款可依。
3.2 搭建相關(guān)的法規(guī)政策體系，出臺(tái)相應(yīng)的規(guī)范或附錄和相關(guān)的法規(guī)文件
藥械組合產(chǎn)品具有個(gè)性化、特殊性等特點(diǎn)，建議出臺(tái)相應(yīng)的規(guī)范或附錄，以保證產(chǎn)品的安全有效及風(fēng)險(xiǎn)可控，企業(yè)的可操作性?？梢詤⒖冀梃b國(guó)際上比較成熟的監(jiān)管體系，在管理屬性界定的基礎(chǔ)上，針對(duì)不同的產(chǎn)品，對(duì)以藥品作用為主的醫(yī)療器械部分和以醫(yī)療器械為主的藥品部分針對(duì)對(duì)應(yīng)的醫(yī)療器械和藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行適用性識(shí)別。根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)，出臺(tái)相關(guān)的法規(guī)和規(guī)范性文件，制定組合產(chǎn)品在產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)和監(jiān)管檢查中的重點(diǎn)關(guān)注點(diǎn)，制定組合產(chǎn)品的技術(shù)審查指導(dǎo)原則。明確藥械組合產(chǎn)品的規(guī)范要求、檢查要點(diǎn)、評(píng)判方法和標(biāo)準(zhǔn)、檢查部門等。為企業(yè)構(gòu)建質(zhì)量管理體系框架和產(chǎn)品注冊(cè)上市提供參考和依據(jù)。也為監(jiān)管及檢查部門提供指導(dǎo)，以使其可以客觀公正的評(píng)價(jià)藥械組合產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。
3.3 構(gòu)建溝通協(xié)調(diào)機(jī)制
構(gòu)建藥械組合產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管部門之間的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制，藥械組合具有特殊性，不同企業(yè)生產(chǎn)的同品種產(chǎn)品在原材料、生產(chǎn)工藝過(guò)程等方面可能存在較大差異，產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)較多且不容易把控。生產(chǎn)企業(yè)與監(jiān)管部門之間順暢的溝通交流，可以使企業(yè)在產(chǎn)品注冊(cè)和產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)的過(guò)程中及時(shí)與監(jiān)管部門溝通，少走彎路，更好地把控產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。
構(gòu)建藥械組合產(chǎn)品所涉及的檢查及監(jiān)管部門之間的溝通協(xié)調(diào)機(jī)制，為檢查及監(jiān)管提供暢通的溝通渠道，可以參考美國(guó)設(shè)立相關(guān)的組合產(chǎn)品辦公室，負(fù)責(zé)確定組合產(chǎn)品的審評(píng)、檢查機(jī)構(gòu)及溝通協(xié)調(diào)，使藥械組合產(chǎn)品的監(jiān)管和檢查可以有效順暢開(kāi)展。
3.4 建議加強(qiáng)藥械組合產(chǎn)品監(jiān)管和檢查隊(duì)伍建設(shè)
藥械組合產(chǎn)品具有跨學(xué)科廣、專業(yè)性強(qiáng)等特點(diǎn)。對(duì)于不同的產(chǎn)品組成，藥品和器械部分應(yīng)符合的法規(guī)要求不同。但作為一個(gè)獨(dú)立的產(chǎn)品，需要從整體產(chǎn)品出發(fā)考慮產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)及監(jiān)管重點(diǎn)，對(duì)監(jiān)管及體系檢查人員提出了很高的要求。應(yīng)組建具有藥品和醫(yī)療器械雙重基礎(chǔ)知識(shí)的專業(yè)監(jiān)管和檢查隊(duì)伍。應(yīng)對(duì)監(jiān)管人員進(jìn)行藥品和醫(yī)療器械相關(guān)專業(yè)知識(shí)及法規(guī)體系的培訓(xùn)，使其掌握相關(guān)的專業(yè)知識(shí)和法規(guī)要求。以適用藥械組合產(chǎn)品的發(fā)展，減少監(jiān)管和檢查成本。
藥械組合產(chǎn)品日益增多，由于其復(fù)雜性和特殊性，企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的建立及監(jiān)管部門質(zhì)量監(jiān)管模式的形成，需要以產(chǎn)品為一個(gè)整體，全面思考產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，以控制產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合我國(guó)現(xiàn)有法規(guī)要求，借鑒國(guó)外先進(jìn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)。合理的體系架構(gòu)和監(jiān)管模式，是藥械組合產(chǎn)品安全有效的基本保障。
