【江蘇】新冠抗原檢測試劑申報(bào)注意事項(xiàng)一覽
隨著國家新冠抗原檢測試劑相關(guān)政策落地以及使用需求的增長，我省準(zhǔn)備生產(chǎn)新冠抗原檢測試劑的企業(yè)數(shù)量大幅增加。企業(yè)應(yīng)按照國家局器審中心已公布的審評要點(diǎn)和體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求備齊注冊資料，符合要求，方可盡早獲批上市。為進(jìn)一步提高申報(bào)的工作效率，幫助企業(yè)抗原檢測試劑產(chǎn)品盡早上市，省局工作專班對企業(yè)申報(bào)過程中存在的共性問題進(jìn)行了梳理匯總。這些事項(xiàng)，新冠抗原檢測試劑申報(bào)企業(yè)一定要注意哦！
臨床評價(jià)資料是審評最重要的部分，一定要按照122號公告要求提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告、倫理審查意見及數(shù)據(jù)庫。境外臨床試驗(yàn)資料應(yīng)符合《接受境外醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。
1.臨床評價(jià)資料要完整：至少3家臨床機(jī)構(gòu)的臨床試驗(yàn)資料，資料完整包括倫理、方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)庫。
2.境外臨床資料提交形式符合相關(guān)指導(dǎo)原則：境外臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告及臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表均應(yīng)有主研簽字，境內(nèi)臨床試驗(yàn)報(bào)告簽字蓋章應(yīng)滿足法規(guī)要求。
3.倫理委員會應(yīng)出具同意開展臨床試驗(yàn)的書面意見，意見應(yīng)明確批準(zhǔn)或免倫理，且能明確該倫理批件是用于申報(bào)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)。非專業(yè)人員測試也需要倫理意見。
4.臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告應(yīng)明確臨床評價(jià)指標(biāo)及其可接受標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)分析方法。
5.資料應(yīng)確保真實(shí)性、有效性、一致性，如申請表中的所有信息應(yīng)與臨床試驗(yàn)原始資料有關(guān)內(nèi)容一致，各種臨床申報(bào)資料相關(guān)內(nèi)容必須一致包括但不限于倫理審查意見與臨床試驗(yàn)方案。
6.應(yīng)提交境外臨床試驗(yàn)所用考核試劑與對比試劑說明書，確認(rèn)臨床試驗(yàn)所用樣本類型與說明書樣本類型的一致性。
7.確認(rèn)各機(jī)構(gòu)報(bào)告中：總樣本量不少于500，陽性不少于200，陰性不少于300，并有非專業(yè)人員的性能驗(yàn)證（非專業(yè)人員按照考核試劑說明書要求，進(jìn)行從采樣到結(jié)果判讀的所有試驗(yàn)過程，并與專業(yè)人員對同批樣本的檢測結(jié)果進(jìn)行比較），且自測性能中陰性和陽性樣本各有一定例數(shù)，建議70陽+70陰，其他要求應(yīng)滿足新冠抗原審評要點(diǎn)的要求。
8.中文翻譯件格式和內(nèi)容請與原文保持一致，且保證翻譯準(zhǔn)確（特別注意：翻譯時(shí)不得模糊或混淆口咽拭子、鼻拭子和鼻咽拭子樣本類型，且必須與臨床方案實(shí)際操作一致）。
9.提交說明性文件，提交程序代碼，如有，應(yīng)提交。
10.應(yīng)提供境外數(shù)據(jù)適用于中國患者人群的論證。
11.境外臨床試驗(yàn)是否在有臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理的國家（地區(qū)）開展，明確境外臨床試驗(yàn)所符合的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理文件與“醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范”是否存在差異，如有差異，請明確差異，并對差異內(nèi)容不影響研究結(jié)果的真實(shí)性、科學(xué)性、可靠性及可追溯性且能夠保障受試者權(quán)益的原因進(jìn)行論證。
12.測評報(bào)告不能作為臨床試驗(yàn)報(bào)告提交，可作為其他資料提交。
1.不應(yīng)勾選優(yōu)先通道、應(yīng)急通道。
1.采樣拭子為醫(yī)療器械，與體外診斷試劑不屬于一個(gè)注冊單元，本產(chǎn)品注冊應(yīng)刪除采樣拭子?？稍诋a(chǎn)品說明書【樣本要求】明確拭子（拭子頭/拭子桿）相關(guān)材質(zhì)要求。
CH1.9申報(bào)前聯(lián)系情況和與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的既往溝通記錄：
CH1.11.1標(biāo)準(zhǔn)清單及符合性聲明：
1.應(yīng)列出適用的國家標(biāo)準(zhǔn)品/參考品及批號。
1.應(yīng)按照法規(guī)要求完善產(chǎn)品綜述全部內(nèi)容。
1.密封袋屬于主要組成成分，應(yīng)列出，勿寫選配。
1.應(yīng)說明本產(chǎn)品境外是否批準(zhǔn)了自測用途。
CH5.2產(chǎn)品/包裝標(biāo)簽：
1.應(yīng)提交試劑盒內(nèi)組分標(biāo)簽樣稿。產(chǎn)品名稱刪除英文名稱內(nèi)容。
全部資料應(yīng)符合新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測試劑注冊技術(shù)審評要點(diǎn)的要求。
1.產(chǎn)品說明書，應(yīng)按照要點(diǎn)后附模板的要求，修改說明書。
【主要組成成分】密封袋不得選配。其他內(nèi)容根據(jù)要點(diǎn)附件規(guī)范。
【主要組成成分】不應(yīng)包括無菌采樣拭子和說明書。1）刪除“拭子”。2）明確抗體的動(dòng)物源性（如小鼠）。
【檢驗(yàn)方法】應(yīng)明確經(jīng)驗(yàn)證適用的拭子的材質(zhì)要求（包括頭和柄）。
【儲存條件及有效期】應(yīng)明確開封穩(wěn)定性，并注明溫度和濕度限制。
【產(chǎn)品性能指標(biāo)】應(yīng)根據(jù)最終的性能指標(biāo)完善。
【樣本要求】應(yīng)按樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果明確樣本處理、樣本保存方法。
非臨床評價(jià)資料是審評最重要的部分之一，一定要按照122號公告要求提交完整的資料。
請注意：資料中應(yīng)提供病毒培養(yǎng)物的名稱和編號，并詳細(xì)描述病毒濃度確定方法的建立過程，提交試驗(yàn)數(shù)據(jù)。明確樣本類型、唯一可溯源編號、診斷結(jié)果、核酸結(jié)果（CT值，提交全部PCR擴(kuò)增曲線圖、PCR試劑說明書）以及其他確認(rèn)試劑信息。
（一）CH3.2風(fēng)險(xiǎn)管理：
1.應(yīng)提交關(guān)于自測用途的風(fēng)險(xiǎn)分析資料。
1.應(yīng)提交使用國家標(biāo)準(zhǔn)品的三個(gè)不同批次產(chǎn)品的檢驗(yàn)報(bào)告。檢測報(bào)告原件加蓋企業(yè)公章再上傳系統(tǒng)。
2.應(yīng)出具關(guān)于型號覆蓋的說明或檢驗(yàn)報(bào)告中樣品描述應(yīng)包含所有申報(bào)規(guī)格、產(chǎn)品組成；出具報(bào)告真實(shí)性自我保證聲明。
3.不同包裝規(guī)格如主要成分相同，不需區(qū)分樣本類型。如果選擇自檢，產(chǎn)品檢驗(yàn)應(yīng)使用國家標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。應(yīng)按照醫(yī)療器械自檢管理規(guī)定要求，提交相關(guān)資料。按照產(chǎn)品技術(shù)要求增加國家標(biāo)準(zhǔn)品的內(nèi)容。
4.完善附錄主要原材料：（1）規(guī)范附錄名稱為“附錄A 主要原材料、生產(chǎn)工藝要求”。（2）主要原材料：不同抗體應(yīng)分別描述，并明確抗體名稱、生物學(xué)來源、純度、分子量、效價(jià)等。（3）明確質(zhì)控抗體的濃度以及膠體金的吸收波長。（4）生產(chǎn)工藝流程，圖下應(yīng)用文字描述生產(chǎn)工藝，描述質(zhì)量控制步驟的要求及試驗(yàn)方法。
1.應(yīng)采用原始樣本進(jìn)行研究，勿進(jìn)行稀釋或添加，其中應(yīng)包含弱陽性樣本。研究應(yīng)包括拭子穩(wěn)定性和在保存液等基質(zhì)內(nèi)的穩(wěn)定性。
2. 不同濃度水平至少5例真實(shí)樣本（包括臨界值附近樣本） 分別對不同保存條件進(jìn)行驗(yàn)證。如果采用滅活（如熱滅活等）后的樣本進(jìn)行檢測，則應(yīng)對滅活前后的至少5例臨界值附近樣本進(jìn)行滅活因素的干擾驗(yàn)證，比較檢測結(jié)果的差異。
1.應(yīng)使用弱陽性樣本，對不同樣本提取液或采集液進(jìn)行研究。
CH3.5.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品賦值：
1.分析性能評估：全部性能應(yīng)完全滿足要點(diǎn)要求。不同樣本類型分別研究，各3例驗(yàn)證和3例確認(rèn)。應(yīng)提交樣本制備方式。應(yīng)提交使用企業(yè)參考品進(jìn)行的研究。
2.精密度：應(yīng)考慮所有不同因素，連續(xù)進(jìn)行20天研究。確認(rèn)研究包含的弱陽性濃度水平樣本，3~5倍LOD水平。（研究樣本濃度應(yīng)以TCID50和Ct值表示）。稀釋不可使用保存液，應(yīng)使用陰性基質(zhì)。所有研究中的拷貝/ml，建議同時(shí)使用TCID50進(jìn)行換算，包括新冠樣本和交叉反應(yīng)樣本。
3.若是膠體金法，應(yīng)對樣本條帶進(jìn)行分析，顯色應(yīng)均一，提交原始條帶記錄數(shù)據(jù)并統(tǒng)計(jì)分析。
1.應(yīng)注意病毒培養(yǎng)物名稱和編號，詳細(xì)描述病毒濃度確定方法的建立過程，提交試驗(yàn)數(shù)據(jù)。例如病毒空斑試驗(yàn)，明確病毒株的名稱、感染細(xì)胞系，描述具體試驗(yàn)過程，空斑形成單位計(jì)算方式，提交試驗(yàn)結(jié)果的照片。檢出限按照要點(diǎn)要求進(jìn)行研究。最低檢出限：應(yīng)提交不同CT值下，檢出情況研究資料。
2.應(yīng)提供樣本的CT值以及采購病毒的COA。
1.交叉反應(yīng)：1）明確交叉物是樣本還是培養(yǎng)液還是蛋白，應(yīng)為真實(shí)樣本或培養(yǎng)液。2）交叉反應(yīng)驗(yàn)證應(yīng)不少于20份正常人樣本。
3.干擾物質(zhì)：應(yīng)保證是弱陽性水平下研究。
3.核對要點(diǎn)確保特異性的交叉反應(yīng)和干擾研究進(jìn)行完全。應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證陰性樣本和臨界陽性樣本。SARS和MERS不應(yīng)采用重組蛋白，應(yīng)采用滅活樣本進(jìn)行。
2.不應(yīng)使用抗原添加樣本。鉤狀效應(yīng)，不可使用企業(yè)參考品，應(yīng)使用樣本或者培養(yǎng)液加入陰性基質(zhì)。
3.應(yīng)采用大于106TCID50濃度樣本進(jìn)行研究。
1.應(yīng)使用不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)的真實(shí)樣本進(jìn)行陽性判斷值確定，且包含一定數(shù)量的弱陽性樣本。不建議稀釋樣本。
2.按照核酸結(jié)果CT值＜25、25-20、＞30，對結(jié)果分層進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
1.應(yīng)提交采樣拭子的研究，明確拭子頭和拭子桿的材質(zhì)要求并驗(yàn)證。應(yīng)提交樣本加樣量的研究、樣本裂解液的成分、濃度、使用量的的研究。
2.應(yīng)提交檢測過程中全部參數(shù)的確認(rèn)和驗(yàn)證資料及詳細(xì)的生產(chǎn)工藝資料。
3.應(yīng)提交包被/標(biāo)記工藝研究，如:包被/標(biāo)記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標(biāo)。
5.應(yīng)提交樣本滅活的研究資料，以及明確研究用樣本是否經(jīng)過滅活，經(jīng)何種方式滅活。
1.實(shí)時(shí)穩(wěn)定性：跨越2~30℃ ，包含冷藏及常溫，建議針對兩端極端溫度（2℃ ，30℃） 分別進(jìn)行研究，并提交溫度監(jiān)控記錄。
2.完善運(yùn)輸穩(wěn)定性研究：將兩個(gè)極端條件運(yùn)輸后的樣本至于30°C保存到有效期后。
3.運(yùn)輸穩(wěn)定性：應(yīng)充分考慮到運(yùn)輸過程中可能的不利條件。
4.樣本穩(wěn)定性：不可使用重組蛋白。應(yīng)提交每個(gè)樣本類型的樣本穩(wěn)定性研究資料；不同樣本保存液，應(yīng)分別提交樣本穩(wěn)定性研究。
（五）CH3.7其他分析性能和文獻(xiàn)資料：
1.提交包容性研究資料，應(yīng)符合要點(diǎn)要求。1）請選擇至少三個(gè)行政區(qū)域來源的樣本進(jìn)行包容性研究。2）提供其他未驗(yàn)證突變株的包容性研究。3）明確研究樣本和后續(xù)樣本的對應(yīng)關(guān)系。4）樣本請采用陰性樣本進(jìn)行稀釋。參考品符合性：應(yīng)提交企業(yè)內(nèi)部參考品的研究資料。
1.企業(yè)參考品：陰性參考品應(yīng)該包含類風(fēng)濕因子和內(nèi)源性干擾物質(zhì)，冠狀病毒（HKU1、NL63），呼吸道合胞病毒；提交重復(fù)性參考品，明確樣本基質(zhì)。應(yīng)提交新冠病毒分離培養(yǎng)物和交叉病原體的具體濃度以及確認(rèn)方法，并詳細(xì)描述各個(gè)病原體濃度確認(rèn)方法的建立過程，提交全部結(jié)果的照片或CT值及擴(kuò)增曲線圖。
2.詳述抗體所針對的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。提交從多個(gè)細(xì)胞株中確定重組N蛋白抗原的研究過程及結(jié)果。提交免疫原的核酸或者蛋白序列信息。
3.提交全部原材料的COA證書和入廠檢驗(yàn)報(bào)告。
4.應(yīng)描述不同批次原材料的效價(jià)差異及控制方法，從而使批間差在可控的范圍內(nèi)。
6.抗原序列特異性比對：以附件形式提交原始數(shù)據(jù)。
7.應(yīng)明確包被和標(biāo)記抗體所針對的抗原表位、抗體制備所用免疫原，提交蛋白的氨基酸序列信息。
8.應(yīng)描述不同批次原材料的效價(jià)差異及控制方法，從而使批間差在可控的范圍內(nèi)。
10.主要原材料抗體濃度研究：補(bǔ)充說明抗體標(biāo)記條件，補(bǔ)充標(biāo)記抗體濃度研究資料。詳述抗體所針對的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，應(yīng)提交抗體外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等資料。明確微球、硝酸纖維素膜等全部原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)參考品：陽性參考品、最低檢測限參考品和精密度參考的性質(zhì)和濃度確認(rèn)建議選擇已上市核酸試劑。應(yīng)提交各參考品性質(zhì)和濃度確認(rèn)結(jié)果的原始試驗(yàn)數(shù)據(jù)等相關(guān)驗(yàn)證資料，包括但不限于產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)企業(yè)、注冊證號、研究結(jié)果及數(shù)據(jù)等。列表包括所有培養(yǎng)物的來源等信息。使用樣本或者培養(yǎng)液加入陰性基質(zhì)配制。提交全部原材料提供供應(yīng)商的選擇和驗(yàn)證資料。
11. 明確病毒原液是否由陽性樣本培養(yǎng)得到，并提交樣本性質(zhì)鑒定和量值確認(rèn)的研究資料。
CH3.8.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料：
1.應(yīng)注意各部分研究資料樣本不得重復(fù)使用。全部研究資料提交時(shí)間，地點(diǎn)，操作人員簽字。核酸結(jié)果各靶標(biāo)CT值以及PCR擴(kuò)增曲線圖，病毒培養(yǎng)物結(jié)果原始照片（新冠病毒和交叉反應(yīng)病原體） 。
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