盡管美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）已起訴阻止這筆交易，歐盟也正在發(fā)起反壟斷調(diào)查，這項(xiàng)收購案仍然完成了。

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2021年8月18日全球測(cè)序領(lǐng)導(dǎo)者Illumina宣布，它已經(jīng)收購了癌癥早篩界的領(lǐng)頭羊GRAIL。

GRAIL最初在2016年由Illumina出資創(chuàng)立，經(jīng)過了5年的發(fā)展，將于2021年推出的泛癌種基因早篩產(chǎn)品Galleri，開啟商業(yè)化進(jìn)程。Galleri基于檢測(cè)血液中的cfDNA甲基化，覆蓋超過50種癌癥，市場(chǎng)潛力遠(yuǎn)超同類產(chǎn)品。就像精心培養(yǎng)的養(yǎng)子終于出落成人了！Illumina也動(dòng)起了正式納入嫡系的念頭。

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2020年9月21日，Illumina初次宣布了對(duì)GRAIL的收購案。GRAIL接受Illumina 523億人民幣（80億美元）的收購條件。交易將以現(xiàn)金+股票形式完成，其中35億美元為現(xiàn)金，剩余45億美元將以Illumina普通股的形式交易。Illumina將擁有合并后高達(dá)93%的股份，而現(xiàn)有其他GRAIL股東則擁有剩余7%的股份。

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Illumina過去單獨(dú)成立GRAIL是為了在一個(gè)充滿不確定性的領(lǐng)域控制成本，吸引外部資本分?jǐn)傦L(fēng)險(xiǎn)；而隨著GRAIL的成果逐步顯現(xiàn)，商業(yè)化即將到來，回收GRAIL亦是理所當(dāng)然。不過GRAIL作為腫瘤早篩領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，其前期積累的專利會(huì)不會(huì)再次成為illumina后續(xù)打擊行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的大棒？

Illumina被稱為基因測(cè)序儀寡頭，一度占據(jù)全球70%的市場(chǎng)份額，90%的基因測(cè)序數(shù)據(jù)由其設(shè)備提供。Illumina收購GRAIL的消息一經(jīng)發(fā)布就引起了監(jiān)管部門的高度重視，美國和歐盟馬上對(duì)此展開了反壟斷調(diào)查。

FTC率先提起訴訟?

Illumina作為美國唯一的DNA測(cè)序供應(yīng)商，收購GRAIL的經(jīng)濟(jì)動(dòng)機(jī)被懷疑。

美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)（FTC）認(rèn)為：Galleri測(cè)試可用于檢測(cè)多達(dá)50種癌癥，而目前這些類型的癌癥大部分都沒有早篩方式，這款測(cè)試產(chǎn)品可以拯救全世界數(shù)百萬人的生命。而收購將會(huì)導(dǎo)致GRAIL的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手處于不利地位，從而阻礙了行業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新，最終不利于消費(fèi)者的權(quán)益保護(hù)，構(gòu)成行業(yè)壟斷。

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FTC起訴書

據(jù)此FTC向美國哥倫比亞特區(qū)地區(qū)法院對(duì)Illumina提起訴訟，行政審判定于2021年8月24日。

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雖然Illumina和GRAIL都是美國公司，但在貿(mào)易全球化的大背景下，一旦出現(xiàn)行業(yè)壟斷，會(huì)波及全球。

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歐盟委員會(huì)在今年3月對(duì)合并法規(guī)進(jìn)行了修正。法國根據(jù)新版《歐盟合并條例》第22條第1款（該條款“允許成員國對(duì)不屬于歐盟層面、但會(huì)影響單一市場(chǎng)內(nèi)貿(mào)易、尤其可能嚴(yán)重影響提出請(qǐng)求的成員國境內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)的合并提出審查要求”），對(duì)Illumina收購GRAIL一案提出了審查要求。在法國提出審查要求之后，比利時(shí)、希臘、冰島、荷蘭和挪威也提出了相同的審查要求。

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2021年4月20日，歐盟委員會(huì)決定對(duì)Illumina收購GRAIL一案啟動(dòng)審查程序，并表示對(duì)此交易合并案進(jìn)行全面調(diào)查。7月22日，完成了初步審查，并將進(jìn)一步開展第二輪審查，審查結(jié)果將在11月29日之前做出判定。

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Illumina 的反駁

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首先Illumina認(rèn)為它沒有計(jì)劃在歐洲銷售Galleri，因此歐盟沒有資格對(duì)合并案進(jìn)行審查。

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GRAIL目前正在美國以950美元的價(jià)格出售Galleri測(cè)試，這項(xiàng)測(cè)試目前不在保險(xiǎn)報(bào)銷范圍之內(nèi)。Illumina 在市場(chǎng)開發(fā)方面的經(jīng)驗(yàn)將有助于加快市場(chǎng)的覆蓋和報(bào)銷。

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GRAIL是由Illumina組建，GRAIL?的第一批員工也來自Illumina，Illumina和GRAIL不是競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，這是一個(gè)垂直收購。

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Illumina向美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會(huì)和歐盟委員會(huì)承諾將采取這些補(bǔ)救措施：向美國/歐盟客戶保證長達(dá)12年的供應(yīng)協(xié)議，并承諾在2025年前將每GB的測(cè)序價(jià)格降低40%。

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得益于Illumina的全力支持，GRAIL可以說發(fā)展的順風(fēng)順?biāo)?，也?chuàng)造了業(yè)界三宗“最”：融資規(guī)模最大、早篩技術(shù)最優(yōu)、臨床試驗(yàn)人數(shù)最多。

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GRAIL融資之路

2016年GRAIL由Illumina聯(lián)合幾家資本投入1億美元一同創(chuàng)辦，在接下來的的幾年時(shí)間里累計(jì)完成超20億美元的融資，創(chuàng)下癌癥早篩領(lǐng)域融資之最。

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2017年3月，GRAIL宣布完成B輪首期融資，金額9億美元，由Arch Venture Partners 領(lǐng)投，強(qiáng)生、亞馬遜、Bristol-Myers Squibb、Celgene、McKesson Ventures、默克、騰訊控股和Varian醫(yī)療系統(tǒng)均在投資者名單中。

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2017年6月，GRAIL與Cirina公司合并，Cirina成為GRAIL的營運(yùn)附屬公司。Cirina是一家同樣專注于早期癌癥診斷的公司，由來自香港中文大學(xué)盧煜明教授及其同事趙慧君教授、陳君賜教授以及主要投資者德誠資本共同創(chuàng)建。兩家公司的合并，進(jìn)一步鞏固了GRAIL的研究實(shí)力，為繼續(xù)開發(fā)全球商業(yè)性產(chǎn)品市場(chǎng)，包括歐美和亞洲各地奠定了重要的基礎(chǔ)。

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2018年5月，GRAIL公司宣布完成了3億美元的C輪融資。該輪融資的領(lǐng)投方為匯橋資本，通和毓承與高瓴資本也共同參與領(lǐng)投，藍(lán)池資本、招商證券國際、CRFInvestment、黃浦江資本、工銀國際、紅杉資本中國以及藥明明碼等海內(nèi)外知名機(jī)構(gòu)也參與投資。

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2020年9月9日，GRAIL宣布沖刺納斯達(dá)克，不到半個(gè)月后，就被Illumina收購"截胡"，原本的IPO之路戛然而止。

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早篩領(lǐng)域里程碑Galleri

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多癌種早期檢測(cè)產(chǎn)品Galleri用于50歲以上無癥狀人群的癌癥篩查，具備一管血檢測(cè)50多種癌癥的能力，2019年5月被美國FDA批準(zhǔn)為突破性設(shè)備（Breakthrough Devices），無論對(duì)于全球癌癥早篩領(lǐng)域，還是GRAIL公司來說，都稱得上是一個(gè)里程碑事件。

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美國FDA突破性設(shè)備認(rèn)證通常授予那些為癌癥等危及人類生命的疾病提供更有效診斷的產(chǎn)品設(shè)備，以通過加快醫(yī)療器械的開發(fā)、評(píng)估和評(píng)審，使其獲得授權(quán)，為病人和醫(yī)療健康服務(wù)提供方提供及時(shí)的服務(wù)。

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Galleri是基于cfDNA甲基化的腫瘤檢測(cè)產(chǎn)品。研究者發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞破裂時(shí)，會(huì)釋放一種循環(huán)腫瘤 DNA （ ctDNA ），可通過將血源性 DNA 片段序列與已知腫瘤突變基因序列進(jìn)行比對(duì)，以獲得更多腫瘤信息，這對(duì)腫瘤早期篩查、用藥等方面都具有臨床指導(dǎo)意義。

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但難點(diǎn)在于血漿中 ctDNA 含量極低，且二代測(cè)序背景噪聲很高，腫瘤信號(hào)很容易完全淹沒在背景噪聲中，這就體現(xiàn)了捕捉技術(shù)的重要性。

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因而除了有大量資金作靠背支持，還需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)

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全行業(yè)規(guī)模最大的臨床試驗(yàn)

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一般的腫瘤NGS企業(yè)會(huì)選擇在開展腫瘤早篩的同時(shí)進(jìn)行腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)，從而實(shí)現(xiàn)更快速的商業(yè)化；而GRAIL則表現(xiàn)出了極大的“耐心”：選擇專注在腫瘤早篩領(lǐng)域，持續(xù)用大隊(duì)列的臨床研究收集數(shù)據(jù)來打磨產(chǎn)品。

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CCGA檢測(cè)靶標(biāo)選擇原理

2016年GRAIL啟動(dòng)循環(huán)游離基因組圖譜（circulatingcell-free DNA atlas，CCGA）臨床研究。CCGA是一項(xiàng)前瞻性，觀察性，縱向臨床研究，旨在獲取血液中的基因組癌癥信號(hào)特征，從而甄別患有或未患有癌癥的人群。研究共包含三個(gè)子研究。

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通過與多個(gè)學(xué)術(shù)中心合作，CCGA納入了15000余名患有（56%）或未患有（44%）癌癥的受試者。對(duì)他們使用全面的靶向panel和超深度測(cè)序策略對(duì)其血液樣本進(jìn)行分析。該項(xiàng)目計(jì)劃追蹤受試者五年，重點(diǎn)比較健康人群與具有不同階段和類型癌癥患者中cfDNA模式的異質(zhì)性或多樣性。

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2020年3月30日，GRAIL發(fā)布了CCGA（Circulating Cell-free Genome Atlas）項(xiàng)目研究成果。

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結(jié)果表明，GRAIL基于液體活檢的cfDNA靶向甲基化分析方法可區(qū)分多階段的50多種癌癥，包括缺乏篩查指南的高死亡率癌癥和早期癌癥，特異性>99%，單一假陽性率<1%。該檢測(cè)對(duì)I–III期癌癥的敏感性為43.9％，I–IV期敏感性為54.9％。在檢測(cè)到癌癥信號(hào)時(shí)，該檢測(cè)還能以93％的準(zhǔn)確度定位癌癥的組織起源。

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同時(shí)，該研究使用SEER數(shù)據(jù)庫中的信息來模擬早期癌癥檢測(cè)對(duì)癌癥死亡的影響。結(jié)果顯示，如果IV期癌癥中有三分之一在III期被診斷出來，三分之一在II期中被診斷出，三分之一在I期中被診斷出，預(yù)期癌癥死亡人數(shù)將減少24%。

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作為基因測(cè)序領(lǐng)域的三巨頭之一（另外兩家是羅氏和華大），Illumina的核心優(yōu)勢(shì)和標(biāo)簽一直是上游市場(chǎng)。

在2011年收購英國遺傳變異測(cè)序服務(wù)公司Blue Gnome后，Illumina打破了之前不與客戶競(jìng)爭(zhēng)的局面，正式進(jìn)軍中游市場(chǎng)。發(fā)展到現(xiàn)在，Illumina 的業(yè)務(wù)版圖已囊括測(cè)序技術(shù)、測(cè)序試劑、測(cè)試樣品處理以及測(cè)試數(shù)據(jù)分析等在內(nèi)的基因測(cè)序技術(shù)的各個(gè)方面。

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在2013年illumina也曾收購了一家主營NIPT的企業(yè)—Verinata Health。并且在2014年與掌握NIPT“540”核心專利的Sequenom進(jìn)行專利聯(lián)營，持續(xù)打壓其客戶兼NIPT行業(yè)主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Natera和Ariosa Diagnostics，直至今天。

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所以收購GRAIL，與特定細(xì)分領(lǐng)域中游服務(wù)商直接競(jìng)爭(zhēng)的事，illumina不是第一次干。它都是在非常關(guān)鍵的時(shí)間點(diǎn)收購了技術(shù)領(lǐng)先的企業(yè)并進(jìn)入潛力巨大的臨床診斷市場(chǎng)，尋找新的業(yè)務(wù)增長點(diǎn)。

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目前Illumina也是 GRAIL 用于進(jìn)行基因組測(cè)試的測(cè)序儀的唯一供應(yīng)商。因此，比較確信的是，成功收購后，Illumina 或?qū)?huì)從單純的測(cè)序儀提供商向下游應(yīng)用延伸，進(jìn)一步鞏固自己在 DNA 測(cè)序領(lǐng)域的霸主地位。

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目前大多數(shù)致命的癌癥尚無可用的指南推薦的篩查方法，多數(shù)癌癥被發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期。在癌癥擴(kuò)散后才被診斷的患者中，五年生存率僅有21％，而在早期尚未擴(kuò)散時(shí)就被診斷出的患者中，五年生存率則為89％。如果在早期發(fā)現(xiàn)超過50%的癌癥，可以每年在全世界挽救數(shù)百萬人的生命，并且大大降低侵襲性治療引起的發(fā)病率。

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GRAIL，其商業(yè)化產(chǎn)品Galleri的成本控制將碾壓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，占盡幾乎所有優(yōu)勢(shì)。

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據(jù)GRAIL的招股說明書顯示，Galleri目標(biāo)用戶數(shù)的預(yù)計(jì)是約5200萬人。以1400美元客單價(jià)，1%的滲透率估計(jì)，Galleri上市的第一年就將有超過7億美元的收入，而現(xiàn)在Illumina全年服務(wù)領(lǐng)域業(yè)務(wù)也只有6.14億元。

即使幾個(gè)月后在反壟斷案中失敗，Illumina仍然可以通過促成GRAIL上市收回大筆資金，不過腫瘤早篩的大蛋糕依舊十分誘人，這場(chǎng)收購案最終結(jié)局如何，讓我們拭目以待！