降解測(cè)試設(shè)計(jì)原則

1. 總原則

一般來(lái)說(shuō)，降解測(cè)試的評(píng)估方法主要由三個(gè)因素決定：1）材料特性；2）器械種類(lèi)；3）器械使用的解剖學(xué)位置。但是，不管考慮什么因素，所選的評(píng)估模型一定要能代表器械的使用環(huán)境。

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2. 初步考慮

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通過(guò)了解材料化學(xué)特性、已知的降解機(jī)制或者開(kāi)展降解試驗(yàn)，來(lái)仔細(xì)評(píng)估材料潛在降解的可能性，這是初步考慮的關(guān)鍵所在。當(dāng)然，并不是所有的醫(yī)療器械都要開(kāi)展降解產(chǎn)物研究。在標(biāo)準(zhǔn)附錄A中，有提供決策流程圖供大家參考，小編認(rèn)為可以總結(jié)成三個(gè)問(wèn)題：1）通過(guò)文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)檢索，產(chǎn)品材料有無(wú)降解的可能性；2）降解特性是否和已知的上市產(chǎn)品等同；3）考慮材料種類(lèi)，是否有匹配的標(biāo)準(zhǔn)，如ISO 10993-13、ISO 10993-14、ISO 10993-15。

ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)下載地址http://www.anytesting.com/data/q-10993.html

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3. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

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在試驗(yàn)展開(kāi)之前，要制訂生物降解研究計(jì)劃。該計(jì)劃應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注 “1.總原則”中提到的三個(gè)因素，并定義相關(guān)分析方法來(lái)研究降解產(chǎn)物的下列特征：1）理化性質(zhì)；2）表面形態(tài)；3）生化特性。此外要注意的是，對(duì)于含多種材料的醫(yī)療器械，研究計(jì)劃應(yīng)考慮不同材料降解產(chǎn)物間的協(xié)同效應(yīng)以及二次反應(yīng)的可能性。

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4. 醫(yī)療器械降解產(chǎn)物特性

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由于在測(cè)試過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物可能是顆粒、可溶性化合物或離子，所以在研究中應(yīng)明確并驗(yàn)證用于表征的分析方法。如果降解產(chǎn)生顆粒，則需要在尺寸、形狀、表面積等方面進(jìn)行表征。嘉峪檢測(cè)網(wǎng)建議如果需要對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行生物評(píng)估，則應(yīng)考慮：1）設(shè)備、材料和預(yù)期用途的識(shí)別和表征；2）可能的降解機(jī)制；3）已知、可能和潛在降解產(chǎn)物的識(shí)別和表征；4）測(cè)試方法。降解產(chǎn)物的釋放程度和速率取決于很多因素，例如制造工藝改變，導(dǎo)致材料表面組成和結(jié)構(gòu)、生理環(huán)境中的溶解度發(fā)生變化等。

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5. 研究報(bào)告

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一般而言，研究報(bào)告應(yīng)至少包括以下信息：1）器械和材料描述，包括預(yù)期用途和身體接觸特性；2）降解評(píng)估及標(biāo)準(zhǔn)；3）降解測(cè)試方法、試驗(yàn)條件、試驗(yàn)材料、對(duì)照品和試驗(yàn)過(guò)程的描述；4）分析方法描述，包括定量限等；5）符合實(shí)驗(yàn)室規(guī)范質(zhì)量管理體系的聲明；6）降解產(chǎn)物定性和定量；7）結(jié)果摘要；8）對(duì)結(jié)果的解釋和討論；9）原始數(shù)據(jù)記錄；10）保密協(xié)議；11）試驗(yàn)偏離說(shuō)明。

有兩種兩種產(chǎn)生降解產(chǎn)物的測(cè)試方法：一種是作為篩選方法的加速降解測(cè)試，另一種是模擬環(huán)境中的實(shí)時(shí)降解測(cè)試。但兩種情況都僅針對(duì)不可再吸收的聚合物。

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1. ? 基本考慮：

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• 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

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如果在加速測(cè)試中，觀(guān)察到降解現(xiàn)象但不足以提供數(shù)據(jù)支撐，則需開(kāi)展實(shí)時(shí)測(cè)試，因此加速測(cè)試可以作為篩查目的。如果沒(méi)有觀(guān)察到任何降解現(xiàn)象，則無(wú)需開(kāi)展實(shí)時(shí)測(cè)試。另外，樣本制備應(yīng)符合ISO 10993-12標(biāo)準(zhǔn)要求。

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• 初始材料表征

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用于初始材料表征的分析方法要適用于所研究的聚合物材料，標(biāo)準(zhǔn)附錄A列舉了部分分析方法，大家可參考下表。但要注意的是，由于產(chǎn)品可能包含多種材料，所以廠(chǎng)商要開(kāi)展詳細(xì)的文獻(xiàn)研究，并要求供應(yīng)商提供可靠的數(shù)據(jù)支撐。

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• 測(cè)試溶液和裝置

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測(cè)試溶液應(yīng)盡可能與聚合物預(yù)期使用環(huán)境相一致，如果無(wú)法模擬使用環(huán)境，則要分兩種情況考慮：1）用于水解降解的測(cè)試溶液：用符合ISO 3696的二級(jí)分析實(shí)驗(yàn)室用水或緩沖液；2）用于氧化降解的測(cè)試溶液：水和過(guò)氧化氫混合溶液（如符合藥典要求的3％過(guò)氧化氫溶液），或者是芬頓試劑（稀釋的過(guò)氧化氫溶液和二價(jià)鐵鹽的混合物，如100μmolFe2+和1mmol H2O2）。

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根據(jù)測(cè)試溶液，應(yīng)使用封閉的化學(xué)級(jí)玻璃器皿，如聚四氟乙烯或聚丙烯容器。應(yīng)使用控制裝置來(lái)評(píng)估容器中的污染物，并提供證據(jù)證明容器不會(huì)干擾分析。

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• 其它考慮

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2. 加速降解測(cè)試

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3. 模擬環(huán)境中實(shí)時(shí)降解測(cè)試

器審中心關(guān)于部分降解試驗(yàn)的答疑：

1、對(duì)于可降解/吸收的植入性醫(yī)療器械產(chǎn)品，能否提供研究機(jī)構(gòu)公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)作為產(chǎn)品降解性能的研究資料？

答：對(duì)于成熟材料，申請(qǐng)人可提交第三方公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)作為降解產(chǎn)物代謝研究的支持性資料，但由于產(chǎn)品降解周期研究中的性能指標(biāo)、觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)等要素與產(chǎn)品設(shè)計(jì)相關(guān)，因此申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品降解周期開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究。

2、可吸收止血產(chǎn)品體外降解試驗(yàn)需考慮的因素有哪些？

答：可吸收止血產(chǎn)品進(jìn)行體外降解研究時(shí)，建議模擬體內(nèi)條件（例如：37℃的環(huán)境下，蛋白水解等）研究產(chǎn)品完全吸收降解所需時(shí)間及所有的降解產(chǎn)物。建議結(jié)合產(chǎn)品特性及臨床應(yīng)用建立合理的體外降解研究方法。建議參照已有的標(biāo)準(zhǔn)方法并與已上市的同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較。體外降解研究建議觀(guān)察指標(biāo)包括：產(chǎn)品溶解性、降解周期、降解所需的條件及降解速度與降解條件之間的關(guān)系，降解的主要產(chǎn)物及含量、形態(tài)改變（崩解過(guò)程、是否有碎片掉落、碎片溶脹等）。

3、整形用注射透明質(zhì)酸鈉凝膠是否要求體外降解試驗(yàn)，具體要求是怎樣的？

答：參考YY/T 0962-2014《整形手術(shù)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠》，對(duì)于整形用注射透明質(zhì)酸鈉凝膠，建議在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂體外降解試驗(yàn)要求，以對(duì)透明質(zhì)酸鈉凝膠的降解性能起到質(zhì)量控制的作用。建議設(shè)置數(shù)個(gè)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，觀(guān)測(cè)至透明質(zhì)酸鈉凝膠完全降解，對(duì)于不同時(shí)間點(diǎn)的降解程度需制訂上下限要求。體外試驗(yàn)可通過(guò)調(diào)節(jié)降解酶的濃度等試驗(yàn)條件實(shí)現(xiàn)加速降解。