上周末，禮來公司（Eli Lilly and Company）在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了其阿爾茨海默病（AD）抗體療法donanemab的2期臨床試驗(yàn)詳細(xì)結(jié)果。這一結(jié)果得到業(yè)界的廣泛關(guān)注，因?yàn)锳D藥物開發(fā)的歷史上，多個(gè)在研療法已經(jīng)在后期臨床試驗(yàn)中“折戟沉沙”。然而去年，渤?。˙iogen）和衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合開發(fā)的抗β淀粉樣蛋白（β-amyloid）抗體療法aducanumab在3期臨床試驗(yàn)中獲得突破，目前它正在接受美國(guó)FDA的審評(píng)，有可能在今年夏天獲得回復(fù)。

Donanemab同樣是一款靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體療法，與aducanumab在作用機(jī)制上有很多相似之處。“淀粉樣蛋白”假說作為AD疾病發(fā)生最重要的假說之一，由于近年來靶向療法在臨床試驗(yàn)階段的挫折也受到了很多懷疑。繼aducanumab之后，donanemab的積極臨床結(jié)果有望進(jìn)一步激勵(lì)基于靶向淀粉樣蛋白的療法開發(fā)。今年，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將為讀者詳細(xì)解讀donanemab的臨床試驗(yàn)結(jié)果，以及這些結(jié)果對(duì)AD療法開發(fā)帶來的啟示。

Donanemab達(dá)到2期臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)

在這項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，總計(jì)257名早期AD患者隨機(jī)接受了donanemab或安慰劑的治療。研究人員使用了一種稱為整合阿爾茨海默病量表（integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS）的評(píng)估指標(biāo)來對(duì)患者的認(rèn)知能力和日常生活能力進(jìn)行綜合的評(píng)估。在接受治療76周之后，評(píng)分結(jié)果表明，接受donanemab治療的患者iADRS評(píng)分降低幅度比安慰劑組減少了32%（p=0.04），達(dá)到了試驗(yàn)的主要終點(diǎn)。這意味著接受donanemab治療患者的認(rèn)知和日常生活能力的衰退速度得到緩解。

▲接受donanemab治療的AD患者iADRS評(píng)分降低速度比安慰劑組慢（圖片來源：參考資料[1]）

同時(shí)，正電子掃描（PET）成像顯示，donanemab能夠迅速清除患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積。在接受治療6個(gè)月后，40%患者的PET檢測(cè)呈陰性，意味著他們大腦中淀粉樣蛋白沉積的水平和健康人沒有顯著區(qū)別。在接受治療18個(gè)月之后，68%的患者達(dá)到了PET檢測(cè)為陰性的水平。

▲Donanemab顯著清除患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積（圖片來源：參考資料[1] ）

此外，在多個(gè)檢測(cè)認(rèn)知能力和日常生活能力的次要終點(diǎn)方面，donanemab也表現(xiàn)出延緩認(rèn)知能力和日常生活能力衰退的相同趨勢(shì)。

此前，多種靶向淀粉樣蛋白的在研療法在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)并不理想，那么donanemab在2期臨床試驗(yàn)的成功能夠給我們帶來什么啟示？

大幅度降低大腦中淀粉樣蛋白沉積是減輕癥狀的關(guān)鍵？

“淀粉樣蛋白假說”（amyloid hypothesis）指出，AD的起因是由于患者大腦中的淀粉樣蛋白前體（APP）被切割產(chǎn)生淀粉樣蛋白（Aβ），這些Aβ單體會(huì)不斷聚集生成2聚體，寡聚體，最終形成淀粉樣蛋白沉積。

雖然目前有多種靶向淀粉樣蛋白的在研療法，但是它們的作用機(jī)制不同：例如靶向BACE的抑制劑旨在減少APP被切割而生成Aβ單體，它們可能在降低Aβ單體方面有更好的效果，但是并不一定能夠有效清除已經(jīng)形成的淀粉樣蛋白沉積。而靶向可溶性淀粉樣蛋白的抗體療法雖然可以通過與淀粉樣蛋白結(jié)合，幫助將它們從血液和大腦中清除，但是在治療劑量范圍內(nèi)，能夠與Aβ單體結(jié)合的單克隆抗體在與淀粉樣蛋白沉積結(jié)合之前，已經(jīng)與血液和腦脊液中的Aβ單體和寡聚體結(jié)合，導(dǎo)致它們無法再和淀粉樣蛋白沉積相結(jié)合。

▲Donanemab旨在特異性地與大腦中的淀粉樣蛋白沉積相結(jié)合，從而促進(jìn)它們的清除（紅框標(biāo)準(zhǔn)的位置，圖片來源：參考資料[3]）

Donanemab與在大腦的淀粉樣蛋白沉積中的特定Aβ亞型結(jié)合，從而能夠跳過血液中Aβ單體的阻礙，與大腦中的淀粉樣蛋白沉積特異性結(jié)合，加快它們的清除。這種作用機(jī)理與渤健公司的aducanumab的作用機(jī)理非常類似。而且，渤健的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示，在能夠持續(xù)接受高劑量aducanumab的患者中，PET檢測(cè)發(fā)現(xiàn)他們大腦中淀粉樣蛋白水平降低幅度更大，而且這些患者中的認(rèn)知能力下降的速度也得到了更為顯著的延緩。

這些結(jié)果可能意味著，靶向淀粉樣蛋白的在研療法此前效果不佳，可能是因?yàn)樗鼈冞€未能把大腦中的淀粉樣蛋白沉積降低到足夠低的水平。

基于這一理念，羅氏（Roche）已經(jīng)開展兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，在早期AD患者中檢驗(yàn)高劑量淀粉樣蛋白抗體gantenerumab的效果。這款單克隆抗體傾向于與大腦中聚集的Aβ蛋白結(jié)合，通過募集小膠質(zhì)細(xì)胞和激活的巨噬細(xì)胞，降解淀粉樣蛋白沉積。該公司還開發(fā)了“大腦穿梭”技術(shù)，能夠幫助gantenerumab穿越血腦屏障，從而更有效地清除大腦中的淀粉樣蛋白沉積。

在合適的時(shí)間給合適的患者使用合適的療法

AD是一個(gè)發(fā)病時(shí)間長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年的疾病，在患者出現(xiàn)認(rèn)知能力下降的臨床癥狀之前10多年，淀粉樣蛋白沉積已經(jīng)在患者大腦中出現(xiàn)。AD患者群體是一個(gè)異質(zhì)性非常強(qiáng)的群體，每位患者的疾病進(jìn)展速度、疾病發(fā)展階段、以及影響疾病發(fā)展的原因都各不相同。因此也可以想象，靶向淀粉樣蛋白沉積的療法只會(huì)對(duì)一部分患者產(chǎn)生療效。

圖片來源：123RF

在今年的藥明康德全球論壇上，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Rudolph Tanzi教授就指出，治療AD需要在“合適的時(shí)間給合適的患者使用合適的療法”。在疾病早期出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積時(shí)，使用清除沉積的療法可能會(huì)產(chǎn)生效果，然而在大腦已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)炎癥之后，單純清除淀粉樣蛋白沉積可能效果不佳，因?yàn)檫@時(shí)候神經(jīng)炎癥造成的大腦神經(jīng)細(xì)胞的死亡，可能比淀粉樣蛋白沉積更為嚴(yán)重。

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這好比在治療COVID-19時(shí)，在最初感染新冠病毒后使用抗病毒療法或中和抗體療法能夠取得良好的效果，但是患者一旦病情嚴(yán)重到已經(jīng)住院，抑制身體中的過度炎癥反應(yīng)就成了挽救生命的當(dāng)務(wù)之急，在這時(shí)候單純消滅病毒也無法起到很好的治療效果。

Donanemab和aducanumab的臨床試驗(yàn)的共同特點(diǎn)是使用生物標(biāo)志物來篩選接受治療的患者人群。在aducanumab的臨床試驗(yàn)中，研究人員使用PET檢測(cè)出的淀粉樣蛋白沉積程度來篩選接受治療的患者。而在donanemab的臨床試驗(yàn)中，研究人員不但使用PET檢測(cè)淀粉樣蛋白沉積，還用類似手法檢測(cè)了患者大腦中的 tau蛋白水平。Tau蛋白與淀粉樣蛋白沉積一樣，是患者大腦中的標(biāo)志性特征，它的出現(xiàn)一般比淀粉樣蛋白沉積要晚，與患者認(rèn)知水平下降的相關(guān)性更為密切。在donanemab的臨床試驗(yàn)中，研究人員沒有選擇tau蛋白水平太高的患者，因?yàn)檫@些患者的疾病可能已經(jīng)進(jìn)入到更為后期的階段。這時(shí)候單純降低淀粉樣蛋白水平，可能效果不佳。

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此前，AZTherapies公司的首席執(zhí)行官David Elmaleh博士在訪談中也提到，多項(xiàng)治療AD的臨床試驗(yàn)未能獲得成功，并不代表藥物研發(fā)背后的科學(xué)理論的錯(cuò)誤，而是在疾病進(jìn)展的描述、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、患者異質(zhì)性等其它方面出現(xiàn)了問題。

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在今年藥明康德全球論壇上，阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會(huì)首席科學(xué)官Howard Fillit博士也指出，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)上，阿爾茨海默病領(lǐng)域比癌癥領(lǐng)域要落后幾十年。然而在2020年，“我們終于可以說，我們知道如何真正進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并且今后會(huì)越來越好?！?/span>

面向未來：“多管齊下”帶來希望

禮來公司的donanemab的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果仍然需要在更大規(guī)模中的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證。由于AD疾病的復(fù)雜性，靶向淀粉樣蛋白的療法即使取得成功，也不大可能對(duì)所有類型的患者都產(chǎn)生效果。因此，通過靶向AD疾病發(fā)生的不同階段，使用多種創(chuàng)新治療模式，才能更為有效和全面地對(duì)AD患者進(jìn)行治療。

可喜的是，此前靶向炎癥反應(yīng)的創(chuàng)新療法在治療阿爾茨海默病的2b/3期臨床試驗(yàn)中也獲得了積極結(jié)果。近日，麻省理工學(xué)院蔡立慧教授聯(lián)合創(chuàng)建的Cognito Therapeutics公司宣布，其通過聲光刺激來治療AD的創(chuàng)新數(shù)字療法，在2期臨床試驗(yàn)中不但延緩患者的記憶和認(rèn)知能力下降速度，還將大腦萎縮速度也降低了61%。

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在今年1月的藥明康德全球論壇上，專家們還提到，基因療法和反義寡核苷酸療法等創(chuàng)新治療模式都有可能為治療AD帶來希望。Nitrome Biosciences首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官Irene Griswold-Prenner博士表示，雖然距離要達(dá)到的目標(biāo)還有很長(zhǎng)的路要走，但是神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域藥物開發(fā)的拐點(diǎn)即將到來！