上周，默沙東（MSD）公司的PD-1抑制劑Keytruda獲得FDA批準，治療腫瘤突變負荷高（TMB-H）的實體瘤患者，無需考慮癌癥類型。這是Keytruda第二次獲批“不限癌種”適應癥。上個月，禮來（Lilly）公司開發(fā)的RET抑制劑Retevmo（selpercatinib）也獲得加速批準上市，治療攜帶RET基因融合和激活性突變的三種癌癥類型。加上已經獲得批準的TRK抑制劑Rozlytrek（entrectinib）和Vitrakvi（larotrectinib），目前已有4款“不限癌種”療法獲批上市。
基于跨越多種組織類型的生物標志物開發(fā)創(chuàng)新療法正在成為抗癌療法開發(fā)的一個重要策略。那么，“不限癌種”療法開發(fā)需要注意哪些問題？研發(fā)管線中又有哪些在研療法？近日，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述對這一研發(fā)領域進行了盤點。
開發(fā)“不限癌種”療法需要注意的問題
藥物活性的組織學特異性
“不限癌種”療法的獲批顯然證明了這一藥物開發(fā)策略的價值，然而，過去幾年來從“不限癌種”療法開發(fā)中獲得的教訓也表明，不同的組織之間在信號通路的相互作用方面存在很大差異。這意味著靶向同一信號通路的精準療法在不同的組織中會表現(xiàn)出非常大的療效差異。對藥物活性的組織特異性評估將直接影響到療法能否獲得或維持“不限癌種”批準。
例如BRAF??V600基因突變在不同組織中的功能有很強的異質性。這些突變會導致BRAF蛋白激酶的持續(xù)激活，從而促進腫瘤生長和血管增生。BRAF V600特異性酪氨酸激酶抑制劑vemurafenib和dabrafenib已經在攜帶BRAF? V600基因突變的黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）患者中表現(xiàn)出活性，并且獲批治療這些適應癥。
然而，攜帶BRAF? V600E突變的結直腸癌（CRC）患者對BRAF抑制劑單藥療法的響應欠佳。這是由于在CRC患者中，BRAF抑制導致EGFR信號通路的激活，這成為BRAF抑制劑耐藥性的主要機制。而黑色素瘤表達的EGFR水平很低，因此這一反饋通路并沒有影響到BRAF抑制劑的療效。這一結果意味著在治療攜帶BRAF?V600E突變的CRC患者時，BRAF抑制劑需要與EGFR抑制劑聯(lián)用，才能達到期望中的治療效果。這一組合也在近日獲得FDA批準。
除了BRAF基因突變以外，對HER2陽性腫瘤的研究也顯示出HER2過度表達在不同組織之間的差異。HER2過度表達出現(xiàn)在20-25%的轉移性乳腺癌，和15-20%的轉移性胃癌中。在乳腺癌領域，靶向HER2的多款抗體和抗體偶聯(lián)藥物已經展示了良好的臨床活性，并且已經獲得FDA的批準。在治療胃癌方面，HER2靶向療法雖然也表現(xiàn)出積極的活性，但是靶向療法獲得的療效不如乳腺癌。這一區(qū)別的原因之一可能與HER2在乳腺癌和胃癌中的表達模式相關。HER2在乳腺癌中的表達相對更為均衡，而在胃癌中表達水平的異質性更高。
這些經驗表明，即使基于跨越多種組織的共同信號通路開發(fā)“不限癌種”療法，基于腫瘤組織來源的臨床后果分析仍然必不可少。只有這樣才能夠確認在研療法在不同組織中表現(xiàn)出的活性，并且捕捉到在研療法對特定組織產生的活性。
圖片來源：123RF
監(jiān)管機構需要注意的問題
FDA基于早期臨床試驗結果，加速批準“不限癌種”療法的先例表明，F(xiàn)DA在這類療法的審評方面，基于有力的生物學機制和積極的療效和安全性結果，表現(xiàn)出很高的靈活性。目前，美國、歐盟、加拿大、日本、和巴西的監(jiān)管機構已經具備批準“不限癌種”療法的監(jiān)管通路。然而，不同監(jiān)管機構對評估臨床活性的標準并不統(tǒng)一。例如，歐盟EMA在美國FDA批準larotrectinib上市后7個月也批準該療法上市，然而在考量這一批準時，使用的數(shù)據(jù)是基于102名患者的臨床數(shù)據(jù)。美國FDA的加速批準是基于55名患者的臨床數(shù)據(jù)。
能否獲得“不限癌種”適應癥批準，臨床試驗中注冊的癌癥種類的數(shù)目是一個很關鍵的因素。例如，支持Keytruda獲批的臨床試驗中包含了15種癌癥類型，而支持larotrectinib獲批的研究包含了17種癌癥類型，它們包含了常見和罕見的癌癥類型。
然而即便如此，這些早期試驗招募的患者無法代表所有攜帶微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）表型或NTRK基因融合的癌癥患者。這一局限意味著上市后研究和觀察的結果非常重要。如果在后續(xù)研究中，這些“不限癌種”療法在特定癌癥種類中表現(xiàn)不佳，那么監(jiān)管機構應該對“不限癌種”適應癥的批準做出什么樣的修改，是監(jiān)管機構需要考慮的問題。
潛在“不限癌種”療法靶點
除了上面提到的NTRK基因融合，RET基因融合和突變，以及MSI-H和腫瘤突變負荷高的生物標志物以外。目前，多種其它生物標志物被用于開發(fā)“不限癌種”療法，具體信息請見下表：
作者表示，目前，安進公司和Mirati Therapeutics公司靶向KRAS?G12C的KARS抑制劑都在治療攜帶KRAS?G12C突變的NSCLC患者中表現(xiàn)出了良好的活性，然而在治療攜帶KRAS?G12C突變的其它癌癥類型中表現(xiàn)出的活性欠佳。這些試驗仍然處于早期階段，因此在現(xiàn)階段根據(jù)評估這些KRAS抑制劑“不限癌種”的潛力為時尚早。
此外，在靶向HER2表達腫瘤方面，阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物Enhertu近日連續(xù)獲得FDA授予的突破性療法認定，治療表達HER2的NSCLC和胃癌患者。在今年的ASCO年會上，Enhertu在治療這些患者的初步臨床數(shù)據(jù)也展現(xiàn)出了良好的療效。雖然目前兩家公司的臨床試驗設計是針對特定腫瘤類型，不過它們的研發(fā)計劃中也將探索Enhertu作為“不限癌種”的HER2靶向療法。
結語
綜述的作者表示，隨著我們對致癌的分子機制和免疫因素的進一步了解，基于分子生物學變化對腫瘤的重新分類正在開創(chuàng)一個“不限癌種”的藥物開發(fā)新時代。這帶來創(chuàng)新機遇的同時，也意味著我們需要克服多種挑戰(zhàn)。
臨床試驗主方案（master protocol）方面的創(chuàng)新，尤其是籃子試驗的應用，為“不限癌種”療法提供了合適的統(tǒng)計學設計。然而，過去幾年里開發(fā)生物標志物驅動藥物的經驗表明，特定精準療法的活性可能存在組織特異性，這意味著“不限癌種”藥物開發(fā)并不適用于所有未來腫瘤學藥物。因此，無論是研究人員、醫(yī)藥公司、還是監(jiān)管人員，都應該認識到“不限癌種”藥物開發(fā)帶來的新增復雜性和不確定性。這需要學術界、工業(yè)界以及監(jiān)管機構的利益攸關方展開多方對話，共同改善未來藥物批準的框架。
參考資料：
[1] Pestana et al. (2020). Histology-agnostic drug development—considering issues beyond the tissue. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41571-020-0384-0
注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。
