嚴(yán)重的心率減慢會(huì)導(dǎo)致人體暈厥、猝死等，安裝心臟起搏器是這類(lèi)患者的主要治療手段。心臟起搏器通過(guò)使用電擊對(duì)心臟的肌肉做持續(xù)與規(guī)律的刺激，來(lái)維持心臟的持續(xù)跳動(dòng)。目前普遍使用的是電子起搏器。電子起搏器可以有效延長(zhǎng)患者生命并提高生活質(zhì)量，但具有不能隨情緒或激烈運(yùn)動(dòng)做出自主調(diào)節(jié)、需要定期更換、安裝前后或安裝位置的不同易引起各種并發(fā)癥、易受電磁波干擾及不適合兒童使用等缺點(diǎn)。所以，研發(fā)生物起搏器，為患者建立真正正常的生理起搏成為了醫(yī)學(xué)界當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

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一、起搏器的發(fā)展歷史

電子起搏器的歷史十分悠久。1950年誕生了第一臺(tái)電子起搏器。但是它并未完全植入人體，它的操作方式是將細(xì)導(dǎo)線一端植入心臟，同時(shí)導(dǎo)線的另一端連接至使用交流電源，來(lái)發(fā)揮作用。這樣存在很?chē)?yán)重的問(wèn)題，病人的活動(dòng)范圍僅限于導(dǎo)線所及之處，同時(shí)可能會(huì)受到停電的影響。1957年全球第一臺(tái)半導(dǎo)體化、電池驅(qū)動(dòng)的可攜帶起搏器問(wèn)世，這種電子起搏器能給予病人行動(dòng)的自由，且病人不用為斷電擔(dān)憂。

從1957年第一代固率型產(chǎn)品問(wèn)世至今，心臟起搏器已近62年，經(jīng)歷了“固率型-按需型-生理型-自動(dòng)型”的升級(jí)，對(duì)心臟節(jié)律的感知更敏感，可自動(dòng)分析、調(diào)整數(shù)據(jù)并作出判斷。起搏器的功能也從單一治療緩慢性心率失常發(fā)展到治療心電紊亂（房顫、室顫等）和非心電性疾患（心衰等）。從品種來(lái)看，目前市場(chǎng)上的起搏器主要分為單腔、雙腔和三腔三種類(lèi)型，主要的區(qū)別在于電極導(dǎo)線的數(shù)量以及放置位置。

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起搏器的分類(lèi)

二、生物起搏器的出現(xiàn)及優(yōu)勢(shì)

近年來(lái)，電子起搏器的研發(fā)一直在進(jìn)步，優(yōu)勢(shì)也越來(lái)越明顯，如體積越來(lái)越小、電池壽命越來(lái)越長(zhǎng)、生理化趨勢(shì)越來(lái)越明顯等。但是電子起搏器始終有其局限性，無(wú)論電子起搏器多么趨近人體生理，其對(duì)于正常心臟起搏來(lái)說(shuō)，都是一個(gè)異位起搏點(diǎn)。而且無(wú)論電池壽命有多長(zhǎng)，都是有限的。特別是對(duì)于青少年來(lái)說(shuō)，一生中可能要更換數(shù)次起搏器，而且電子起搏器也非常容易受到外界電磁的干擾。

因此，研發(fā)生物起搏器，為患者建立正常的生理起搏是醫(yī)學(xué)界研究的重點(diǎn)。生物起搏器可以隨機(jī)體的生理狀態(tài)自動(dòng)調(diào)整心率和房室同步，不會(huì)發(fā)生感染，電極脫位、斷裂，心肌穿孔，不受年齡限制，不用更換電池和電極，也不會(huì)受周?chē)h(huán)境中的電磁場(chǎng)干擾；比電子起搏器更便宜、更安全、更靈敏、可通過(guò)心臟導(dǎo)管技術(shù)在創(chuàng)傷更小的情況下實(shí)現(xiàn)心臟生物起搏或消融后重建心臟生物起搏點(diǎn)，也可根據(jù)需要在心房?jī)?nèi)或心室內(nèi)不同區(qū)域進(jìn)行多部位移植，而達(dá)到治療緩慢性心律失常、心肌梗死甚至使心室搏動(dòng)再同步化治療晚期難治性心功衰竭的目的，其操作難度將遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于植入三腔起搏器。

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電子起搏器?? ??

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三、生物起搏器的研究方向

當(dāng)前針對(duì)生物起搏器展開(kāi)的研究主要從基因治療和細(xì)胞治療二個(gè)方面展開(kāi)。

1、基因治療

基因治療是應(yīng)用基因工程技術(shù)將功能正常的目的基因轉(zhuǎn)移到受損的自律性節(jié)律點(diǎn)或特殊傳導(dǎo)系統(tǒng)的組織中，通過(guò)導(dǎo)入起搏基因的表達(dá)補(bǔ)充缺乏或失去正常功能的蛋白質(zhì)，或抑制體內(nèi)某種離子通道基因表達(dá)，使心臟中的非起搏細(xì)胞具有自律性，使心臟的起搏和傳導(dǎo)功能得以恢復(fù)。目前利用基因產(chǎn)生心臟起搏活動(dòng)的研究主要有3種形式：超級(jí)化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控（HCN）基因轉(zhuǎn)染；定向整流鉀電池（IK1）的抑制；心肌細(xì)胞膜β受體表達(dá)的上調(diào)。

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基因治療

2、細(xì)胞治療

細(xì)胞治療包括兩種方法：一是起搏細(xì)胞移植，主要是將供體有較高自主節(jié)律性的心臟細(xì)胞移植到受體的心肌細(xì)胞層，作為受體心臟新的起搏點(diǎn)替代功能已發(fā)生障礙的原有節(jié)律點(diǎn)，并啟動(dòng)心臟的電和機(jī)械活動(dòng)；二是干細(xì)胞治療，通過(guò)對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)分化使其成為具有起搏和傳導(dǎo)功能的細(xì)胞，可以替代或修復(fù)受損的組織細(xì)胞功能，恢復(fù)心臟的起搏和傳導(dǎo)功能。

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干細(xì)胞治療

四、生物起搏器最新研究進(jìn)展

1、竇房結(jié)細(xì)胞自體移植法

2007年上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院胸心外科的張浩醫(yī)生研究團(tuán)隊(duì)采用自身天然的竇房結(jié)細(xì)胞進(jìn)行自體移植，沒(méi)有出現(xiàn)免疫排斥和腫瘤形成等問(wèn)題，在生物起搏器的研發(fā)探究中，具有實(shí)用價(jià)值。人體心臟雖然有人的拳頭大小，但能讓這塊肌肉規(guī)律跳動(dòng)的指揮中心其實(shí)只有一小塊地方―竇房結(jié)，這里的細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，經(jīng)過(guò)一些神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳播，才使心臟肌肉細(xì)胞協(xié)調(diào)的收縮，心臟才得以發(fā)揮正常的"泵"功能，供給人體全身必須的血液。

研究人員就是充分利用了"竇房結(jié)"的起搏細(xì)胞，制作的"生物起搏器"。在項(xiàng)目中研究人員以犬作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，從而為應(yīng)用于人體打下了基礎(chǔ)。不過(guò)在獲取和移植竇房結(jié)細(xì)胞的過(guò)程中會(huì)對(duì)細(xì)胞造成一定損傷，如何讓移植后竇房結(jié)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期存活，仍有待于進(jìn)一步研究證實(shí)，只有解決了這個(gè)問(wèn)題，才能研制出讓人類(lèi)心臟能夠永遠(yuǎn)穩(wěn)定跳動(dòng)的生物起搏器。一旦這項(xiàng)技術(shù)完善并成熟，應(yīng)用于人體，將使心動(dòng)過(guò)緩患者擺脫傳統(tǒng)起搏器帶來(lái)的不便和困繞。

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2、體細(xì)胞重編程法

2014年7月16日，美國(guó)科研人員給豬的心臟注射一種基因，成功培育出可以治療心律異常的“生物起搏器”。這一成果發(fā)表在美國(guó)《Science Translational Medicine》雜志上。在這項(xiàng)研究中，馬爾萬(wàn)等人把一種叫做TBX18的基因注射到6只豬的心臟內(nèi)，從而使一種本來(lái)不參與控制心律的心臟細(xì)胞轉(zhuǎn)變成為"起搏器細(xì)胞"。

這些豬都存在名為"完全心臟傳導(dǎo)阻滯"的心律異常問(wèn)題，但在接受基因療法治療后，原本應(yīng)該減慢的心跳恢復(fù)正常，其效果持續(xù)兩周時(shí)間。豬的心臟在許多方面與人的心臟類(lèi)似，因此這種叫做"體細(xì)胞重編程"的技術(shù)可能同樣適用于人。首先從中受益的可能是兩類(lèi)人，一類(lèi)是植入電子心臟起搏器可能發(fā)生危及生命感染的心律異常者，另一類(lèi)是患有先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的胎兒。研究人員說(shuō)，"也許有一天，我們可以只要注射基因就能挽救性命，而不用植入儀器。"研究人員表示，他們接下來(lái)將進(jìn)行更多試驗(yàn)，包括研究這種療法的長(zhǎng)期有效性等。

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體細(xì)胞重編程法??? ?

3、干細(xì)胞轉(zhuǎn)化法

2019年，休斯頓大學(xué)藥理學(xué)副教授布拉德利·麥康奈爾(Bradley McConnell)通過(guò)使用脂肪中發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)化為心臟細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行重新編程以充當(dāng)生物起搏器細(xì)胞，來(lái)幫助開(kāi)啟心臟起搏器的新時(shí)代。為了轉(zhuǎn)化心臟祖細(xì)胞，麥康奈爾將獨(dú)特的三種轉(zhuǎn)錄因子和質(zhì)膜通道蛋白混合物注入細(xì)胞中，以在體外對(duì)心臟細(xì)胞進(jìn)行重新編程。麥康奈爾說(shuō)：“我們正在對(duì)心臟祖細(xì)胞進(jìn)行重新編程，并引導(dǎo)它成為心臟的傳導(dǎo)細(xì)胞來(lái)傳導(dǎo)電流?！彼凇斗肿优c細(xì)胞心臟病學(xué)雜志》上報(bào)告了他的工作。這種新型的生物起搏器樣細(xì)胞將可作為傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病，心臟病發(fā)作后心臟修復(fù)的替代療法，并彌補(bǔ)電子起搏器的局限性。

脂肪干細(xì)胞

結(jié)語(yǔ)

當(dāng)下生物起搏器的研究仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究階段，將其應(yīng)用到臨床實(shí)踐中還存在著很多的問(wèn)題需要研究和解決，比如怎樣獲得安全高效的基因轉(zhuǎn)染載體、如何獲得高純度以及分化潛能高的起搏細(xì)胞、如何保證細(xì)胞移植的安全性及功能表達(dá)的持久性等，這些都是需要通過(guò)長(zhǎng)期的實(shí)踐和觀察得到，相信隨著生物組織工程學(xué)的進(jìn)步和發(fā)展，終有一天，生物起搏器將造福人類(lèi)。