作者：劉歆 黃亦武

單位：上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證評審中心 （上海 200031）

內(nèi)容提要：通過研究醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價法規(guī)要求與生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系，以及該項工作開展的現(xiàn)狀和存在的問題，提出在體系管理中落實不良事件監(jiān)測和再評價工作的建議。

關(guān)?鍵?詞：醫(yī)療器械 不良事件 監(jiān)測 再評價 生產(chǎn)質(zhì)量 管理體系

? ? ? ?醫(yī)療器械不良事件是已上市醫(yī)療器械在正常使用情況下發(fā)生的，導(dǎo)致或者可能導(dǎo)致人體傷害的各種有害事件，主要原因有科學(xué)認(rèn)知的局限性、產(chǎn)品設(shè)計缺陷、使用說明書不準(zhǔn)確或不充分等。不良事件監(jiān)測是指對上市后醫(yī)療器械不良事件的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程；再評價是指對已經(jīng)注冊或備案、上市銷售的醫(yī)療器械的安全性、有效性進(jìn)行重新評價，并采取相應(yīng)措施的過程。醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價是實施醫(yī)療器械上市后監(jiān)管的重要工作內(nèi)容，是強(qiáng)化醫(yī)療器械全生命周期科學(xué)監(jiān)管，提高監(jiān)管成效的重要舉措。國家市場監(jiān)督管理總局令第1 號《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》[1] 已于2019 年1 月1 日起施行。

? ? ? ?近年來醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場核查中發(fā)現(xiàn)企業(yè)普遍存在不良事件監(jiān)測和再評價意識不強(qiáng)、責(zé)任不明確、制度不健全、記錄不完整等問題。如何在醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系中落實醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價，保障上市后產(chǎn)品安全性、有效性，是監(jiān)管部門亟待思考和推進(jìn)的工作。

? ? ? ?本文旨在結(jié)合法規(guī)要求，通過對國際通行的ISO13485-2016《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》[2] 和國家藥品監(jiān)督管理局第64 號公告《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]對醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價要求的梳理，探索醫(yī)療器械許可持有人如何將不良事件監(jiān)測和再評價工作真正融入生產(chǎn)質(zhì)量管理體系運(yùn)行中，建立完善的全生命周期信息反饋機(jī)制，確保上市后醫(yī)療器械安全有效。

1.標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)要求

? ? ??不良事件監(jiān)測和再評價雖然是醫(yī)療器械上市后開展的工作，卻涉及到體系中多個關(guān)鍵要素。ISO13485標(biāo)準(zhǔn)和《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求基本一致。

1.1 ISO13485-2016《醫(yī)療器械 質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》

? ? ? ?新版標(biāo)準(zhǔn)突出了法規(guī)要求的必要性，加強(qiáng)了風(fēng)險管理要求，增加了與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通和向監(jiān)管機(jī)構(gòu)報告的要求，加強(qiáng)了上市后監(jiān)督管理的要求[2]。

? ? ? ?5.6 條款提出管理評審的輸入應(yīng)包括但不限于以下來源的信息：反饋、抱怨處理、向監(jiān)管機(jī)構(gòu)的報告、產(chǎn)品的監(jiān)視和測量；管理評審的輸出包括與顧客要求有關(guān)的產(chǎn)品的改進(jìn)。

? ? ? 7.3 條款中在設(shè)計開發(fā)策劃、設(shè)計輸入、評審、驗證、變更等內(nèi)容中多次提到風(fēng)險管理。設(shè)計開發(fā)前期應(yīng)充分識別、評價和控制風(fēng)險，上市后不良事件監(jiān)測和再評價數(shù)據(jù)可作為設(shè)計變更或者新產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)的輸入。

? ? ? ?8.2 條款提出組織應(yīng)建立反饋機(jī)制作為對質(zhì)量管理體系有效性的測量方法，從生產(chǎn)和生產(chǎn)后活動中收集產(chǎn)品上市后的反饋信息，并用作監(jiān)視和保持產(chǎn)品要求的風(fēng)險管理的潛在輸入以及產(chǎn)品實現(xiàn)或改進(jìn)過程的潛在輸入，如果適用的法規(guī)要求組織從生產(chǎn)后活動獲得特定經(jīng)驗，對該經(jīng)驗的評審應(yīng)構(gòu)成反饋的一部分。

? ? ? ?8.4 條款提出數(shù)據(jù)分析應(yīng)包括來自監(jiān)視和測量的結(jié)果以及其他有關(guān)來源的數(shù)據(jù)，并至少包括以下來源的輸入，其中反饋、過程和產(chǎn)品的特性及趨勢，包括改進(jìn)的機(jī)會。不良事件監(jiān)測和再評價本質(zhì)上是反饋的重要內(nèi)容，能夠充分展示產(chǎn)

品的特性及趨勢。

? ? ? ?8.5 條款提出上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)也是實施改進(jìn)的重要輸入。

1.2《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》

? ? ? ?第三十條設(shè)計和開發(fā)輸入應(yīng)當(dāng)包括預(yù)期用途規(guī)定的功能、性能和安全要求、法規(guī)要求、風(fēng)險管理控制措施和其他要求。上市后不良事件信息是上市后產(chǎn)品風(fēng)險評價的重要內(nèi)容，也是設(shè)計輸入和變更的重要依據(jù)。

? ? ? ?第六十六條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立顧客反饋處理程序，對顧客反饋信息進(jìn)行跟蹤分析。

? ? ? ?第七十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)指定相關(guān)部門負(fù)責(zé)接收、調(diào)查、評價和處理顧客投訴，并保持相關(guān)記錄。

? ? ? ?第七十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)法規(guī)的要求建立醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測制度，開展不良事件監(jiān)測和再評價工作，并保持相關(guān)記錄。

? ? ? ?第七十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立數(shù)據(jù)分析程序，收集分析與產(chǎn)品質(zhì)量、不良事件、顧客反饋和質(zhì)量管理體系運(yùn)行有關(guān)的數(shù)據(jù)，驗證產(chǎn)品安全性和有效性，并保持相關(guān)記錄。

? ? ? ?第七十四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施程序，確定產(chǎn)生問題的原因，采取有效措施，防止相關(guān)問題再次發(fā)生。應(yīng)當(dāng)建立預(yù)防措施程序，確定潛在問題的原因，采取有效措施，防止問題發(fā)生。

? ? ? ?第七十五條對于存在安全隱患的醫(yī)療器械，企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照有關(guān)法規(guī)要求采取召回等措施，并按規(guī)定向有關(guān)部門報告。

1.3《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》

? ? ? ?第十四條持有人應(yīng)當(dāng)對其上市的醫(yī)療器械進(jìn)行持續(xù)研究，評估風(fēng)險情況，承擔(dān)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測的責(zé)任，根據(jù)分析評價結(jié)果采取有效控制措施，并履行下列主要義務(wù)：建立包括醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價工作制度的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系。

? ? ? ?第五章風(fēng)險控制中均提及調(diào)查時應(yīng)開展生產(chǎn)質(zhì)量管理體系自查工作。

? ? ? ?第六章再評價的要求與產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)全過程、風(fēng)險管理、上市后不良事件監(jiān)測等質(zhì)量管理體系要素緊密相關(guān)。對產(chǎn)品更新迭代的再評價和出現(xiàn)嚴(yán)重安全問題的再評價均提出明確要求。

2.現(xiàn)狀和問題

? ? ? ?經(jīng)過對上海市2014~2019年間醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場核查情況的匯總，發(fā)現(xiàn)企業(yè)在開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價工作中存在以下問題：

2.1 意識不強(qiáng)

? ? ? ?①對產(chǎn)品上市后風(fēng)險評估不充分，認(rèn)為自己的產(chǎn)品簡單，風(fēng)險不高，并未對醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價工作引起充分重視，長期不監(jiān)測，不評價，沒有建立制度和規(guī)定；②對不良事件概念不清，對法規(guī)要求不理解，不清楚哪些該報哪些不該報，該怎么報；③不能很好地將不良事件監(jiān)測和再評價工作與生產(chǎn)質(zhì)量管理體系結(jié)合起來，對于顧客投訴中明確記載的反饋信息不敏感，未意識到有些反饋信息實質(zhì)上已經(jīng)屬于不良事件，該報未報；④存有僥幸心理，擔(dān)心不良事件上報后的后續(xù)處置如召回等措施可能影響企業(yè)聲譽(yù)和經(jīng)濟(jì)效益，所以不愿上報。

2.2 責(zé)任不明確

? ? ? ?部分企業(yè)沒有指定專門的機(jī)構(gòu)和人員負(fù)責(zé)不良事件監(jiān)測和再評價工作，沒有規(guī)定崗位要求和職責(zé)。管理層人員未規(guī)定和落實對醫(yī)療器械上市后不良事件的監(jiān)測和再評價工作的領(lǐng)導(dǎo)職責(zé)。一旦出現(xiàn)不良事件，缺乏及時、有效的處置機(jī)制和責(zé)任人。

2.3 制度不健全

? ? ? ?部分企業(yè)尚未按照國家市場監(jiān)督管理總局令第1號的要求建立不良事件監(jiān)測和再評價管理制度，未規(guī)定責(zé)任人、監(jiān)測方法、上報流程、處置機(jī)制等內(nèi)容。部分企業(yè)僅收集了相關(guān)法規(guī)文件，并未轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)質(zhì)量管理體系可分解可操作的規(guī)程。還有不少企業(yè)存在管理制度與現(xiàn)行法規(guī)要求不一致的情況。

2.4 記錄不完整

? ? ? 不能提供負(fù)責(zé)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價的相關(guān)人員的培訓(xùn)記錄、不良事件信息收集的原始記錄、可疑不良事件的上報記錄、可疑不良事件的分析評估及處置的相關(guān)記錄等。

3.建議

3.1 明確人員和崗位職責(zé)

? ? ? ?第一，建議確定負(fù)責(zé)不良事件監(jiān)測和再評價的責(zé)任部門及崗位。責(zé)任人建議由管理層人員擔(dān)任，以便于出現(xiàn)不良事件后有能力進(jìn)行綜合協(xié)調(diào)并配合相關(guān)部門快速處置。

? ? ? ?第二，建議明確負(fù)責(zé)不良事件監(jiān)測和再評價的具體人員或工作組。具體工作人員應(yīng)有較強(qiáng)的責(zé)任心和使命感，具備不良事件監(jiān)測意識和風(fēng)險管理意識，接受相關(guān)培訓(xùn)，熟悉法規(guī)和產(chǎn)品，具備相關(guān)專業(yè)背景，具有較強(qiáng)的溝通協(xié)調(diào)能力。不良事件信息分析和再評價工作小組建議研發(fā)技術(shù)人員一起參與。

? ? ? 第三，按照現(xiàn)行法規(guī)要求規(guī)定不良事件監(jiān)測的崗位職責(zé)和人員職責(zé)：①信息上報系統(tǒng)注冊、維護(hù)、更新；②發(fā)布持有人聯(lián)系方式，主動或被動收集不良事件信息；③對信息進(jìn)行篩選、核實、分析、評審、風(fēng)險評價，按要求報告；④識別相關(guān)方、配合調(diào)查、后續(xù)處理措施執(zhí)行；⑤持續(xù)安全性研究和再評價；⑥文件、記錄系統(tǒng)的建立、保存、歸檔。

3.2 建立制度

? ? ? 生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中對于不良事件監(jiān)測和再評價的要求應(yīng)形成書面化的文件，建議按照現(xiàn)行法規(guī)要求明確以下內(nèi)容：①不良事件監(jiān)測活動的目的、范圍、途徑、方法；②不良事件監(jiān)測信息系統(tǒng)的注冊和信息報送、檢索、維護(hù)要求；③可疑不良事件信息收集的方法、頻次、信息匯總具體要求、調(diào)查分析和評價方法；④不良事件的報告原則、上報程序、上報時限；⑤不良事件的報告、調(diào)查、處理，突發(fā)群發(fā)等不良事件應(yīng)急處理；⑥年度報告的要求；⑦已上市產(chǎn)品安全性研究和再評價的時機(jī)、人員、方法、標(biāo)準(zhǔn)、流程等；⑧規(guī)定對不良事件監(jiān)測的記錄要求，需要形成和保持的記錄以及對記錄的管理要求；⑨對不良事件監(jiān)測工作的自查規(guī)定。可利用內(nèi)審、外審等時機(jī)對不良事件監(jiān)測工作進(jìn)行常規(guī)檢查，或根據(jù)實際情況及時開展自查。

3.3 主動實施監(jiān)測

? ? ? ①識別信息來源：來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)、銷售機(jī)構(gòu)、患者個人的投訴、抱怨等反饋信息。②明確信息收集渠道：主動調(diào)查和被動投訴。主動調(diào)查可以通過電話、郵件、定期滿意度調(diào)查等方式采集信息；被動投訴可能是不良事件監(jiān)測系統(tǒng)內(nèi)的不良事件上報信息、顧客反饋投訴等信息。③定期進(jìn)行風(fēng)險評價并形成報告，對已上市產(chǎn)品開展持續(xù)性的安全性研究，對風(fēng)險及潛在風(fēng)險采取控制措施。④主動通過查詢上報系統(tǒng)、文獻(xiàn)和報道，了解市場上同類產(chǎn)品的不良事件信息，并予以自查和關(guān)注。

3.4 定期自查

? ? ? ?企業(yè)應(yīng)對不良事件監(jiān)測工作定期跟蹤和監(jiān)督檢查，檢查要點(diǎn)參考如下：①是否已明確責(zé)任部門和人員，是否規(guī)定并履行職責(zé)；②企業(yè)內(nèi)部是否建立制度，是否符合現(xiàn)行法規(guī)要求；③是否按照法規(guī)和體系文件要求落實不良事件主動監(jiān)測并保存原始記錄；④是否定期對不良事件進(jìn)行主動收集、匯總并進(jìn)行調(diào)查分析；⑤對不良事件是否進(jìn)行評審，經(jīng)批準(zhǔn)后按規(guī)定報告并采取后續(xù)處理措施；⑥不良事件產(chǎn)生的原因是否得到分析和糾正，措施是否有效；⑦是否保持了相關(guān)

的記錄。

3.5 保持必要的記錄

? ? ? ?①不良事件監(jiān)測崗位人員的培訓(xùn)記錄：授權(quán)記錄、相關(guān)法規(guī)培訓(xùn)、崗位職責(zé)培訓(xùn)、體系文件培訓(xùn)等；②不良事件原始記錄及匯總：建議記錄信息來源、發(fā)生時間、地點(diǎn)、報告人、接收人、事件詳情等；③不良事件調(diào)查、分析、評審及處置記錄：事件描述、情況核實、原因分析、處置措施、評審及批準(zhǔn)、報告及反饋（不良事件監(jiān)測技術(shù)機(jī)構(gòu)、主管部門、使用機(jī)構(gòu)、生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)等相關(guān)方）、可能的召回等后續(xù)處置記錄；④糾正和預(yù)防措施記錄：對顧客投訴、不良事件監(jiān)測和再評價的相關(guān)信息，經(jīng)內(nèi)部驗證和評審，輸出糾正和預(yù)防措施，持續(xù)完善體系（設(shè)計、采購、工藝、檢驗等關(guān)鍵要素）；⑤其他：年度自查報告和年度風(fēng)險評價報告等。

4.總結(jié)

? ? ? ?通過以上分析，上市后醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價是醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的重要輸入，是醫(yī)療器械產(chǎn)品上市后安全性、有效性監(jiān)測的關(guān)鍵手段，也是醫(yī)療器械全生命周期管理的核心內(nèi)容。切實做好不良事件監(jiān)測和再評價，及時采取糾正預(yù)防措施，持續(xù)改善體系，可以有效地降低醫(yī)療器械安全風(fēng)險，提高有效性，促進(jìn)醫(yī)療器械創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

【文章來源】中國醫(yī)療器械信息?，作者劉歆 黃亦武

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